COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ACUOSAS AUTOCONSERVADAS.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas autoconservadas. Más específicamente, la invención se refiere a la provisión de composiciones farmacéuticas multidosis, acuosas, que se han formulado de tal forma que tienen suficiente actividad antimicrobiana para satisfacer los requisitos de eficacia de conservación de la Farmacopea de los Estados Unidos ("USP") y directrices análogas en otros países, sin requerir un conservante antimicrobiano convencional, tal como un cloruro de benzalconio, polyquaternium-1, peróxido de hidrógeno (por ejemplo, perborato de sodio), o agentes que contienen cloro. La capacidad de lograr autoconservación se basa en una combinación de componentes y criterios de formulación únicos. Se requiere que muchas composiciones farmacéuticas estén estériles (es decir, libres de bacterias, hongos y otros microorganismos patógenos). Ejemplos de tales composiciones incluyen: soluciones y suspensiones que se inyectan a los cuerpos de seres humanos u otros mamíferos; cremas, lociones, soluciones u otras preparaciones que se aplican tópicamente a las heridas, abrasiones, quemaduras, sarpullidos, incisiones quirúrgicas, u otras afecciones donde la piel no está intacta; y diversos tipos de composiciones que se aplican directamente al ojo (por ejemplo, lágrimas artificiales, soluciones de irrigación y productos de fármacos), o que se aplican a dispositivos que entrarán en contacto con el ojo (p. ej., lentes de contacto). Los siguientes tipos de composiciones pueden fabricarse en condiciones estériles por medio de procedimientos que se conocen bien por aquellos expertos en en la técnica. Sin embargo, una vez que el embalaje para un producto está abierto, de tal forma que la composición contenida en el está expuesta a la atmósfera y a otras formas de contaminación microbiana (p. ej., las manos de un paciente humano), la esterilidad del producto puede comprometerse. Tales productos se utilizan típicamente múltiples veces por el paciente y por lo tanto se refieren frecuentemente como que son de naturaleza "multidosis". Debido a la exposición frecuente, repetida de productos multidosis al riesgo de contaminación microbiana, es necesario emplear un medio para evitar que tenga lugar tal contaminación. El medio empleado puede ser: (i) un agente químico que impide la proliferación de microbios en una composición, que se refiere en el presente documento como un "conservante antimicrobiano"; o (ii) un sistema de embalaje que impide o reduce el riesgo de que los microbios alcancen una composición farmacéutica dentro de un contenedor. Las composiciones oftálmicas multidosis anteriores han contenido generalmente uno o más conservantes antimicrobianos con el fin de evitar la proliferación de bacterias, hongos y otros microbios. Tales composiciones pueden entrar en contacto con la córnea bien directamente o bien indirectamente. La córnea es particularmente sensible a agentes químicos exógenos. Consiguientemente, para minimizar el potencial de efectos nocivos en la córnea, es preferible usar conservantes antimicrobianos que sean relativamente no tóxicos para la córnea y usar tales conservantes en las concentraciones más bajas posibles (es decir, las cantidades mínimas requeridas para llevar a cabo sus funciones antimicrobianas). Equilibrar la eficacia antimicrobiana y los efectos potenciales tóxicos de conservantes antimicrobianos es algunas veces difícil de conseguir. Más específicamente, la concentración de un agente antimicrobiano necesario para la conservación de formulaciones oftálmicas de contaminación microbiológica puede crear el potencial de efectos toxicológicos en la córnea y/o en otros tejidos oftálmicos. Usar concentraciones más bajas de los agentes antimicrobianos generalmente ayuda a reducir el potencial de tales efectos toxicológicos, pero las concentraciones más bajas pueden ser insuficientes para lograr el nivel requerido de eficacia biocida (es decir, conservación antimicrobiana). El uso de un nivel inadecuado de conservación antimicrobiana puede crear el potencial para contaminación microbiana de las composiciones e infecciones oftálmicas que resultan de tales contaminaciones. Esto es también un problema serio, dado que las infecciones oftálmicas que implican a Pseudomonas aeruginosa o a otros microorganismos virulentos pueden conducir a pérdida de visión o incluso a pérdida del ojo. Así, hay una necesidad de un medio de potenciar la actividad de agentes antimicrobianos de tal modo que concentraciones muy bajas de los agentes puedan utilizarse sin incrementar el potencial de efectos toxicológicos o sin someter a pacientes a riesgos inaceptables de contaminación microbiana e infecciones oftálmicas resultantes. Las composiciones oftálmicas se formulan generalmente como soluciones isotónicas, tamponadas. Un enfoque para potenciar la actividad antimicrobiana de tales composiciones es incluir componentes multifuncionales en las composiciones. Además de llevar a cabo sus funciones primarias, estos componentes multifuncionales también sirven para potenciar la actividad antimicrobiana general de las composiciones. Las publicaciones siguientes se pueden referir como antedecentes adicionales con respecto al uso de componentes multifuncionales para potenciar la actividad antimicrobiana de las composiciones oftálmicas. 2   1. Patente de los EE.UU. N.º: 5.817.277 (Mowrey-McKee, y cols.; trometamina); 2. Patente de los EE.UU. N.º: 6.503.497 (Chowhan, y cols.; complejos borato/polioles); 3. Patente de los EE.UU. N.º: 5.741.817 (Chowhan, y cols.; aminoácidos de peso molecular bajo tales como glicina); 4. Patente de los EE.UU. N.º: 6.319.464 (Asgharian; aminoalcoholes de peso molecular bajo); 5. Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.º: US 2002/0122831 A1 (Mowrey-McKee, y col.; bisaminopolioles); 6. Patente de los EE.UU. N.º: 6.348.190 (Illes, y cols.; zinc); y 7. Documento JP 2003-104870 (cinc). El uso de cinc para potenciar la actividad antimicrobiana de composiciones farmacéuticas, incluyendo soluciones oftálmicas, se conoce bien. Véanse, por ejemplo, los siguientes artículos y publicaciones de patentes, así como la Patente de los EE.UU. N.º: 6,348,190 y el documento JP 2003-104870, citados anteriormente: McCarthy, "Metal Ions and Microbial Inhibitors", Cosmetic & Toiletries, 100: 69-72 (febrero 1985); Zeelie, y cols., "The Effects of Selected Metal Salts on the Microbial Activities of Agents used in the Pharmaceutical and Related Industries", Metal Compounds in Environment and Life, 4: 193-200 (1992); Zeelie, y cols., "Effects of Copper and Zinc Ions on the Germicidal Properties of Two Popular Pharmaceutical Antiseptic Agents, Cetylpyridinium Chloride and Povidone-iodine", Analyst, 123: 503-507 (marzo 1998); McCarthy, y cols., "The Effect of Zinc Ions on the Antimicrobial Activity of Selected Preservatives", Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 41 (1989); Patente de los EE.UU. N.º: 6.482.799 (Tuse y cols.); Patente de los EE.UU. N.º: 5.320.843 (Raheja y col.); Patente de los EE.UU. N.º: 5.221.664 (Berkowitz y cols.); Patente de los EE.UU. N.º: 6.034.043 (Fujiwara y cols.); Patente de los EE.UU. N.º: 4.522.806 (Muhlemann y cols.); Patente de los EE.UU. N.º: 6.017.861 (Fujiwara y cols.); y Patente de los EE.UU. N.º: 6.121.315 (Nair y cols.). La presente invención se refiere a la provisión de sistemas de conservantes mejorados que contienen iones de cinc. Las composiciones de la presente invención son productos de multi-dosis que no requieren un conservante antimicrobiano convencional (por ejemplo, cloruro de benzalconio) y aún están preservados de contaminación microbiana. Tales composiciones se han referido en la técnica como que están "libres de conservante" (véase, p. ej., Patente de los EE.UU. N.º: 5.597.559 publicada a Olejnik y cols.). Las composiciones que se conservan de la contaminación microbiana como un resultado de actividad antimicrobiana inherente de uno o más componentes de las composiciones se refieren también en la técnica como que están "autoconservadas" (véase, p. ej., Patente de los EE.UU. N.º: 6.492.361 publicada a Muller y cols.). La publicación siguiente puede referirse a antecedentes adicionales con respecto a composiciones farmacéuticas que están "libres de conservantes" o que son "autopreservantes": Kabara, y cols., Preservative-Free and Self- Preserving Cosmetics and Drugs - Principles and Practice, capítulo 1, páginas 1-14, Marcel Dekker, Inc. (1997). Las composiciones multidosis de la presente invención que no contienen un conservante antimicrobiano convencional se refieren en el presente documento como que son "autoconservadas". Sumario de la invención La presente invención se refiere a la autoconservación de composiciones oftálmicas acuosas por medio del uso de concentración muy baja de iones de cinc. La presente invención está... [Seguir leyendo]

1. Una composición oftálmica autoconservada, multi-dosis, que comprende iones de cinc a una concentración de 0,04 a 0,4 mM, en la que la concentración de especies aniónicas presente en la composición es menor de 15 mM. 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición comprende adicionalmente una cantidad efectiva antimicrobiana de borato. 3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición comprende adicionalmente un complejo borato/poliol. 4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el poliol utilizado en el complejo borato/poliol es propilenglicol. 5. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el poliol utilizado en el complejo borato/poliol es propilenglicol y sorbitol. 6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la concentración de aniones tamponantes en la composición es menor de 5 mM. 7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la concentración de cationes metálicos multivalentes diferentes de cinc en la composición es menor de 5 mM. 8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la concentración de sales ionizadas en la composición es menor de 50 mM. 9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que: (i) la concentración de iones de cinc en la composición es 0,1 a 0,4 mM; (ii) la concentración de aniones tamponantes multivalentes en la composición es menor de 5 mM; (iii) la concentración de cationes metálicos multivalentes en la composición es menor de 5 mM; y (iv) la concentración de sales ionizadas en la composición es menor de 50 mM. 10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, conteniendo adicionalmente travoprost como un agente terapéuticamente activo. 11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende adicionalmente uno o más boratos en una cantidad desde el 0,1 hasta el 2,0 % p/v. 12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende adicionalmente uno o más polioles a una concentración total del 0,25 al 2,5 % p/v. 13. E n un procedimiento de potenciar la actividad antimicrobiana de una composición acuosa oftálmica incluyendo iones de cinc en dicha composición, la mejora qué comprende utilizar los iones de cinc en la composición a una concentración de 0,04 a 0,4 mM y limitar la concentración de aniones tamponantes en la composición a menos de 15 mM. 14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la mejora comprende adicionalmente incluir un complejo de borato/poliol en dicha composición. 15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que el poliol utilizado en dicho complejo borato/poliol es propilenglicol. 16. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la concentración de aniones tamponantes es menor que 5 mM. 17. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la mejora comprende adicionalmente limitar la concentración de cationes multivalentes distintos de cinc en la composición a menos de 5 mM. 18. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la mejora comprende adicionalmente limitar la concentración de sales ionizadas en la composición a menos de 50 mM. 19. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que los iones de cinc se utilizan a una concentración de 0,1 a 0,4 mM, la concentración de aniones tamponantes multivalentes en la composición está limitada a una concentración de menos de 5 mM, la concentración de cationes metálicos multivalentes distintos de cinc en la composición está limitada a una concentración de menos de 5 mM, y la concentración de sales ionizadas en la composición está limitada a una concentración de menos de 50 mM. 20. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la composición contiene adicionalmente travoprost como un agente terapéuticamente activo. 26   FIG. 1 Figura 1: cantidad de hidróxido de sodio 1 N necesaria para ajustar el pH de 1 kg de solución de ácido bórico (0,25 %) en presencia de manitol, sorbitol o propilenoglicol. 27   FIG. 2 Figura 2: cantidad de hidróxido de sodio 1 N necesaria para ajustar el pH de 1 kg de solución de ácido bórico (0,25 %) en presencia de propilenoglicol. 28   FIG. 3 Figura 3: cantidad de hidróxido de sodio 1 N necesaria para ajustar el pH de 1 kg de solución de ácido bórico (1 %) en presencia de diferentes concentraciones de sorbitol. 29