Composición farmacéutica de liberación sostenida para la administración oral de una vez al día,

comprendiendola composición: aproximadamente 15% a aproximadamente 60% en peso de trazodona o un derivado de la mismaseleccionado de entre las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, y aproximadamente 15% aaproximadamente 85% en peso de un excipiente de liberación controlada, en la que el excipiente de liberacióncontrolada que comprende un almidón entrecruzado rico en amilosa, cuando es administrado a un mamífero permiteque la trazodona o su derivado mantengan una concentración plasmática efectiva desde por lo menosaproximadamente una hora hasta por lo menos aproximadamente 24 horas después de la administración inicial.

Composición de trazodona para una administración de una vez al día.

Campo técnico

La presente invención se refiere al antidepresivo trazodona y en particular a una formulación de una vez al día de trazodona, y a su utilización para tratar la depresión y determinados trastornos del sueño.

Antecedentes de la técnica

La trazodona es un antagonista/inhibidor de la recaptación del receptor de la serotonina-2 que también reduce los niveles extracelulares de y-aminobutírico (GABA) en el córtex cerebral, mediante el bloqueo de los receptores de 5hidroxitriptamina2A (5-HT2A) . Esta reducción es acompañada por un incremento de la liberación de (5-HT) . Las dosis más altas de trazodona inhiben el transporte de 5-HT y esta inhibición de la recaptación resulta en un incremento adicional de los niveles de 5-HT. Se encuentra contemplado que este doble mecanismo sea responsable de las propiedades antidepresivas de la trazodona. Además, la interacción entre los sistemas GABAérgico y serotoninérgico podría explicar sus propiedades sedantes y ansiolíticas.

Por lo tanto, la trazodona es un compuesto psicoactivo con propiedades sedantes y antidepresivas. Resulta rápidamente absorbido en el tracto gastrointestinal superior y ampliamente metabolizado tras la administración oral. Se utiliza normalmente para aliviar síntomas de la depresión tales como los sentimientos de tristeza, los sentimientos de desvalorización o de culpa, la pérdida de interés en las actividades diarias, los cambios de apetito, el cansancio, los pensamientos de muerte o suicidio y el insomnio. La trazodona también puede utilizarse con otros fines, y los detalles de los mismos se encuentran bien documentados en la técnica.

La trazodona es un derivado triazolopiridina de fórmula, que se muestra en su forma utilizada normalmente, de hidrocloruro. La preparación de este compuesto fue dada a conocer por primera vez en la patente US nº 3.381.009, publicada en 1968, de G. Palazzo et al.

La solubilidad de la trazodona es dependiente del pH y presenta un pKa de 6, 74 en agua. En consecuencia, la trazodona es muy soluble en medios ácidos (tales como los presentes en el estómago y tractos intestinales superiores) , es decir, en el caso de que sea inferior a su pKa. En contraste, en el caso de que sea superior a su pKa, su solubilidad es muy baja, por ejemplo bajo las condiciones neutras y básicas del intestino grueso. Dicha insolubilidad evidentemente presenta un efecto sobre su disolución y, por lo tanto, sobre la disponibilidad del fármaco para la absorción en el intestino grueso. Estas características se esperaría que dificultasen la producción de formas de acción prolongada (por ejemplo durante más de 8 horas) de la trazodona, las cuales requieren una absorción sustancialmente uniforme a lo largo del tracto gastrointestinal, en particular la absorción durante el paso por los tractos intestinales superior e inferior.

Al igual que con muchos fármacos, la trazodona normalmente se prescribe como forma de liberación inmediata para la utilización de dos veces (BID) o tres veces (TID) al día, con todos los inconvenientes y desventajas de que ello implica. Por ejemplo, la dosificación BID o TID con formas de liberación inmediata de trazodona resulta en concentraciones del fármaco en sangre que no se mantienen dentro de la denominada ventana terapéutica y que, por lo tanto, podrían encontrarse asociadas a un riesgo más alto de efectos adversos relacionados con la dosis al alcanzar niveles altos, o un grado de eficacia más bajo al reducirse a niveles bajos. Además, las dosis diarias múltiples pueden llevar a varios periodos de somnolencia durante el día asociados a las concentraciones picos de trazodona producidas inmediatamente después de la administración.

En consecuencia, existe una necesidad de una formulación de una vez al día (OAD) de trazodona que a partir de un solo comprimido alcance rápidamente y mantenga establemente concentraciones efectivas durante 24 horas y más y que sea independiente del pH en su perfil de liberación, de manera que la trazodona resulte uniformemente absorbida a lo largo de sustancialmente la totalidad de los tractos gastrointestinales superior e inferior, reduciendo de esta manera la frecuencia y severidad de los efectos secundarios, tales como la somnolencia, durante el día.

Exposición de la invención

La invención proporciona una composición farmacéutica de liberación sostenida para la administración oral de una vez al día de trazodona o de un derivado de la misma. La composición comprende entre aproximadamente 15% y aproximadamente 60% en peso de trazodona o de un derivado de la misma, y entre aproximadamente 15% y aproximadamente 85% en peso de un excipiente de liberación controlada. El excipiente de liberación controlada, administrado por vía oral en un mamífero, por ejemplo una persona, permite que la trazodona o derivado de la misma alcance una concentración plasmática efectiva tras entre por lo menos aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas de la administración inicial. Bajo determinadas circunstancias, el excipiente de liberación controlada proporciona una liberación de control sustancialmente independiente del pH de la trazodona o derivado de la misma, de manera que la trazodona o derivado de la misma puede ser absorbido durante el paso por los tractos gastrointestinales tanto superior como inferior.

Las formulaciones de liberación sostenida proporcionan concentraciones plasmáticas de trazodona o derivados de la misma durante por lo menos 24 horas que resultan efectivas para tratar, es decir, mejorar, uno o más de los síntomas de la depresión. En otra forma de realización, las formulaciones de liberación sostenida proporcionan cantidades efectivas de trazodona o un derivado de la misma para el tratamiento de trastornos del sueño, por ejemplo para mejorar los patrones del sueño.

El excipiente de liberación sostenida puede proporcionar una concentración plasmática terapéuticamente efectiva de trazodona o derivado de trazodona que se mantenga sustancialmente constante entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 3000 ng/ml durante un periodo que se extiende entre aproximadamente una hora después de la ingestión y por lo menos aproximadamente 24 horas. Las concentraciones plasmáticas dependen típicamente de la dosis administrada. Por ejemplo, en una forma de realización, una composición farmacéutica de liberación sostenida contemplada en la presente memoria comprende 150 mg de hidrocloruro de trazodona. Dicha formulación proporciona una concentración plasmática efectiva de trazodona durante un periodo de entre por lo menos aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas después de la administración inicial de entre aproximadamente 150 ng/ml y aproximadamente 500 ng/ml. En otra forma de realización, la composición farmacéutica de liberación sostenida comprende 300 mg de hidrocloruro de trazodona. Dicha formulación proporciona una concentración plasmática efectiva de trazodona durante un periodo de entre por lo menos aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas después de la administración inicial de entre aproximadamente 300 ng/ml y aproximadamente 1000 ng/ml.

En determinadas formas de realización, la composición farmacéutica de liberación sostenida comprende entre aproximadamente 15% y aproximadamente 60% en peso de trazodona o de un derivado de la misma y entre aproximadamente 15% y aproximadamente 85% en peso de excipiente de liberación controlada. En otras formas de realización, la composición comprende entre aproximadamente 20% y aproximadamente 50% en peso de trazodona y entre aproximadamente 20% y aproximadamente 50% en peso de excipiente de liberación controlada. Por ejemplo, la composición puede comprender entre aproximadamente 35% y aproximadamente 50% en peso de trazodona y entre aproximadamente 15% y aproximadamente 50% en peso de excipiente de liberación controlada.

Se encuentra contemplado que varios excipientes diferentes resulten útiles en la práctica de la invención. En una forma de realización, el excipiente de liberación controlada comprende almidón entrecruzado rico en amilosa. En determinadas formas de realización, el almidón entrecruzado rico en amilosa se encuentra entrecruzado con oxicloruro de fósforo y/o comprende cadenas laterales de hidroxipropilo. En determinadas formas de realización, el almidón entrecruzado rico en amilosa comprende entre aproximadamente 65% y 75% en peso de amilosa y se encuentra entrecruzado con oxicloruro de fósforo. Un almidón entrecruzado... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica de liberación sostenida para la administración oral de una vez al día, comprendiendo la composición: aproximadamente 15% a aproximadamente 60% en peso de trazodona o un derivado de la misma seleccionado de entre las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, y aproximadamente 15% a aproximadamente 85% en peso de un excipiente de liberación controlada, en la que el excipiente de liberación controlada que comprende un almidón entrecruzado rico en amilosa, cuando es administrado a un mamífero permite que la trazodona o su derivado mantengan una concentración plasmática efectiva desde por lo menos aproximadamente una hora hasta por lo menos aproximadamente 24 horas después de la administración inicial.

2. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que la concentración plasmática resulta efectiva en el tratamiento de la depresión en el mamífero.

3. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1 ó 2, en la que la concentración plasmática resulta efectiva en el tratamiento de un trastorno del sueño en el mamífero.

4. Composición farmacéutica de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición comprende hidrocloruro de trazodona.

5. Composición farmacéutica de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el excipiente de liberación controlada proporciona una concentración plasmática de trazodona entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 3000 ng/ml que permanece constante durante un periodo que se prolonga de aproximadamente una hora tras la administración hasta aproximadamente 24 horas.

6. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que la composición comprende 150 mg de hidrocloruro de trazodona.

7. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 6, en la que la concentración plasmática de trazodona alcanzada una hora después de la ingestión es de entre aproximadamente 150 ng/ml y aproximadamente 500 ng/ml.

8. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1, en la que la composición comprende 300 mg de hidrocloruro de trazodona.

9. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 8, en la que la concentración plasmática de trazodona una hora después de la ingestión es de entre aproximadamente 300 ng/ml y aproximadamente 1000 ng/ml.

10. Composición farmacéutica de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la composición comprende desde aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso de trazodona o de derivado de trazodona y desde aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso de excipiente de liberación controlada.

11. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 10, en la que la composición comprende desde aproximadamente 35% a 50% en peso de trazodona o derivado de trazodona y desde aproximadamente 15% a 50% en peso de excipiente de liberación controlada.

12. Composición farmacéutica de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el almidón entrecruzado rico en amilosa comprende entre aproximadamente 65% y 75% en peso de amilosa y se encuentra entrecruzado con oxicloruro de fósforo.

13. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 12, en la que el almidón entrecruzado rico en amilosa comprende cadenas laterales hidroxipropilo.

14. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 13, en la que el almidón entrecruzado rico en amilosa se encuentra gelatinizado.

15. Composición farmacéutica de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que la composición comprende además un aditivo farmacéutico.

16. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 15, en la que el aditivo farmacéutico se selecciona de entre un agente ligante, un agente solubilizador, un agente acidificante, un agente formador de poros, un lubricante y un deslizante.

17. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 16, en la que el agente ligante es la

hidroxipropilmetilcelulosa.

18. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 16, en la que el agente solubilizador se selecciona de entre povidona y cloruro de cetilpiridinio.

19. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 16, en la que el agente acidificante es el ácido algínico.

20. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 16, en la que el agente formador de poros es la sacarosa.

21. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 16, en la que el lubricante es el estearilfumarato sódico.

22. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 16, en la que el deslizante es el dióxido de silicio coloidal.

23. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que el mamífero es una persona.

24. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso de hidrocloruro de trazodona,

aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso de almidón entrecruzado rico en amilosa,

aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa,

aproximadamente 0% a aproximadamente 10% en peso de cloruro de cetilpiridinio,

aproximadamente 0% a aproximadamente 20% en peso de ácido algínico, aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso de estearilfumarato sódico, y hasta aproximadamente 1% en peso de dióxido de silicio coloidal.

25. Composición farmacéutica de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en la que la composición se encuentra en forma de un comprimido.

26. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 25, en la que el comprimido está conformada en forma de un comprimido oblongo.

27. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 26, en la que el comprimido oblongo comprende aproximadamente 300 mg de trazodona.

28. Composición farmacéutica de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, que está adaptada para la administración antes del momento de acostarse.

29. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 28, en la que la composición no proporciona sustancialmente somnolencia a una persona aproximadamente 8 horas después de la administración oral en comparación con las administraciones repetidas de una composición de trazodona de liberación inmediata.

30. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende 300 mg de hidrocloruro de trazodona, aproximadamente 20% a aproximadamente 40% en peso de un excipiente de liberación controlada, en la que tras la ingestión oral, la composición proporciona un área bajo la curva de concentracióntiempo equivalente a la dosis diaria disponible comercialmente de tres comprimidos de 100 mg de concentración de hidrocloruro de trazodona Desyrel®, en la que los tres comprimidos se administran durante 24 horas.

31. Composición farmacéutica de liberación sostenida según la reivindicación 1, que comprende 150 mg de hidrocloruro de trazodona y aproximadamente 30% a aproximadamente 50% en peso de un excipiente de liberación controlada.

32. Composición farmacéutica de liberación sostenida según las reivindicaciones 1 a 31, para su utilización en el tratamiento de un trastorno del sueño.

33. Composición farmacéutica de liberación sostenida para su utilización según la reivindicación 32, en la que el trastorno se trata para mejorar la estructura del sueño.

34. Composición farmacéutica de liberación sostenida para su utilización según la reivindicación 33, en la que la

composición se administra antes del momento de acostarse.

35. Composición farmacéutica de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, para su

utilización en el tratamiento de la depresión, que comprende administrar una vez al día a una persona con depresión 5 una composición farmacéutica de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.

36. Composición farmacéutica de liberación sostenida para su utilización según la reivindicación 35, en la que la composición se administra antes del momento de acostarse.

37. Utilización de una composición farmacéutica de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión.

38. Utilización de una composición farmacéutica de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a

31 para la preparación de una composición que resulta útil para el tratamiento de la depresión. 15

39. Utilización de una composición farmacéutica de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno del sueño.

40. Utilización de una composición farmacéutica de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 31 para la preparación de una composición que resulta útil para el tratamiento de un trastorno del sueño.