Composición de acetaminofeno.

Composición inyectable líquida que comprende

a) acetaminofeno,

b) hidroxietil-almidón y

c) al menos un agente de osmolalidad.

Composición de acetaminofeno.

La invención se refiere a una composición líquida inyectable que comprende acetaminofeno, hidroxietil-almidón y al menos un agente de osmolalidad. Adicionalmente, la invención se refiere a una composición farmacéutica para la profilaxis y el tratamiento del dolor y la fiebre que contiene dicha composición. Adicionalmente, la invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de la composición así como a un recipiente que comprende dicha composición líquida inyectable.

Se ha sabido durante muchos años que acetaminofeno (paracetamol) en presencia de humedad y especialmente en solución acuosa puede hidrolizarse a p-aminofenol que posteriormente puede convertirse por sí mismo en quinina-imina. El peso de la descomposición de paracetamol se aumenta según la temperatura se incrementa y tras exposición a la luz.

Además, la inestabilidad de paracetamol en solución acuosa como una función de la solución de pH se ha descrito extensivamente. Así, de acuerdo con la publicación "Stability of aqueous solution of N-acetyl-p-aminophenol" (Koshy

K.T. y Lach J. I. J. Pharm. Sci, 50 (1961) , páginas 113-118) , paracetamol en solución acuosa es inestable, un hecho que se correlaciona ante todo con hidrólisis tanto en ambiente ácido como en ambiente básico. Este proceso de descomposición es mínimo a pH de cerca de 6.

Además de la hidrólisis, la molécula de paracetamol de forma separada sufre otra clase de descomposición que implica formación de una quinina-imina que puede fácilmente polimerizar con generación de polímeros que contienen nitrógeno.

Estos polímeros y en particular los que se derivan de N-acetil-p-benzoquinona-imina (NAPBQI) se han descrito adicionalmente como que son el metabolito tóxico de paracetamol, que está dotado con efecto citotóxico y efecto hemolítico.

En el estado de la técnica y en vista de los requisitos de control de calidad específicos de regulaciones de prácticas farmacéuticas, la estabilidad de paracetamol en soluciones acuosas es así insuficiente y no permite la formulación de las composiciones líquidas farmacéuticas para inyección. A consecuencia, la preparación exitosa de formulaciones farmacéuticas líquidas para administración parenteral, basadas en paracetamol, no se ha logrado.

Se han realizado un número de pruebas para ralentizar la descomposición de paracetamol en una solución acuosa. En algunas obras, la adición de EDTA se usó para ralentizar la tasa de descomposición de paracetamol.

El documento US-6.028.222 describe una formulación líquida que consta esencialmente de acetaminofeno disperso en un medio acuoso que contiene un agente de tamponación y al menos un miembro del grupo constituido por un aceptor de radicales libres y un antagonista de radicales. A fin de evitar la degradación las soluciones de acetaminofeno se desoxigenaron haciendo burbujear un gas inerte insoluble en agua tal como nitrógeno a través de la formulación acuosa.

El documento WO-A1-2004/071502 revela una formulación farmacéutica líquida inyectable de paracetamol que contiene paracetamol, un disolvente acuoso, un tampón con un pKa de entre el 4, 5 y el 6, 5, un agente isotónico así como un dímero de paracetamol. El dímero de paracetamol se usa como un agente estabilizante para la formulación acuosa que comprende paracetamol.

El documento WO-A2-2009/047634 revela una formulación acuosa de acetaminofeno que comprende 200 a 1400 mg de acetaminofeno y 200 a 10000 mg de manitol. Con el fin de estabilizar la formulación frente a degradación se usa povidona así como fosfato de sodio monobásico.

El documento EP-A1-1 992 334 describe un líquido estable a formulación de oxidación que comprende paracetamol y un disolvente acuoso en el que la formulación se caracteriza por un pH entre 5, 0 y 6, 0 y una concentración de oxígeno inferior a 2 ppm. Por tanto, la formulación descrita requiere necesariamente una etapa de desoxigenación para estabilizar la formulación de paracetamol.

El documento EP-A1-1 752 139 revela una formulación acuosa líquida que comprende paracetamol y un antioxidante seleccionado del grupo constituido por ácido ascórbico, N-acetil-L-cisteína y grupo SH que contiene estabilizantes. Adicionalmente, es necesario mantener el contenido de oxígeno inferior a 1 mg/l.

El documento EP-A1-1 465 663 revela una solución de inyección de paracetamol farmacéutica inyectable mezclando paracetamol con agua, propilenoglicol como el único codisolvente y un tampón de citrato calentando dicha solución desde 70 ºC hasta 130 ºC. Las formulaciones de paracetamol requieren obligatoriamente disolventes orgánicos tales como propilenoglicol. Asimismo, el documento EP-A1-1 094 802 revela una composición farmacéutica que comprende paracetamol así como etanol y polietilenglicol.

El documento EP-A1-1 889 607 revela una formulación de paracetamol líquida inyectable. A fin de evitar la degradación del paracetamol en la formulación acuosa se proponen antioxidantes tales como formaldehído sulfóxido

de sodio. Sin embargo, el formaldehído sulfoxilato de sodio conduce a una liberación de una cierta cantidad de sulfuro de sodio que es de hecho un metasulfuro orgánico relacionado. Los sulfuros se conocen por causar problemas y es bien conocido que muchas personas sufren reacciones anafilácticas y/o de hipersensibilidad debido a la presencia de derivados de sulfuro.

El objetivo de la presente invención es la prestación de una composición farmacéutica que comprende acetaminofeno que tiene una estabilidad a largo plazo en términos de resistencia a oxidación y estabilidad de hidrólisis. Además, se proporciona un procedimiento para la fabricación de paracetamol que se puede preparar fácilmente ya que no se requiere etapa de deoxigenación y el acetaminofeno puede disolverse fácilmente en el agua a temperatura ambiente.

Se ha encontrado sorprendentemente que los problemas anteriormente mencionados pueden solucionarse por una composición líquida inyectable que comprende

El paracetamol (acetaminofeno) es un analgésico (aliviador del dolor) y antipirético (reductor de la fiebre) sin receta ampliamente usado. Se usa comúnmente para el alivio de la fiebre, dolores de cabeza y otros achaques y dolores y es un ingrediente principal en numerosos remedios de catarros y gripes. En combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIG) y analgésicos opioides, el paracetamol se usa también en el tratamiento de dolor más grave (tal como cáncer o dolor postoperatorio) .

El nombre de la IUPAC sistemático de acetaminofeno es N- (4-hidroxifenil) etanamida.

La composición líquida inyectable de acuerdo con la presente invención comprende preferentemente acetaminofeno en un intervalo de concentración desde el 0, 05 hasta el 5, 0 por ciento en peso, más preferentemente desde el 0, 5 hasta el 3, 0 por ciento en peso y especialmente desde el 0, 8 hasta el 1, 8 por ciento en peso, en el que las cantidades referidas se basan en el peso total de la composición.

Un componente esencial adicional de la composición inyectable líquida de acuerdo con la presente invención es hidroxietil-almidón. Se ha encontrado sorprendentemente que, el hidroxietil-almidón incrementa significativamente la tasa de disolución de acetaminofeno en una solución especialmente en una solución acuosa. Por tanto, la presencia de hidroxietil-almidón en una formulación de acetaminofeno incrementa la solubilidad del acetaminofeno y como consecuencia, es posible disolver el acetaminofeno rápidamente en una formulación acuosa a temperaturas más bajas, es decir, en un intervalo de temperaturas de 5 a 50 ºC, preferentemente 15 a 40 ºC y más preferentemente 18 a 30 ºC. Dado que es posible disolver el acetaminofeno en una formulación acuosa a temperaturas bajas el grado de productos de hidrolización y el grado de productos de oxidación durante el procedimiento de elaboración puede reducirse significativamente. Adicionalmente, la presencia de hidroxietil-almidón reduce significativamente la degradación de una formulación acuosa que comprende acetaminofeno que se almacena al aire o en un contenedor que es semipermeable a oxígeno. Por tanto, las composiciones líquidas inyectables de acuerdo con la... [Seguir leyendo]

1. Composición inyectable líquida que comprende a) acetaminofeno, b) hidroxietil-almidón y c) al menos un agente de osmolalidad.

5 2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende adicionalmente un agente de tamponación, preferentemente seleccionado del grupo constituido por un tampón basado en acetato, citrato y fosfato así como mezclas de los mismos.

3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en la que la composición tiene un valor de pH que varía desde 4 hasta 8, preferentemente 4, 5 a 6, 5, más preferentemente desde 5, 0 hasta 6, 0.

10 4. Composición de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones precedentes en la que la composición es acuosa.

5. Composición de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones precedentes en la que el agente de osmolalidad es un polihidroxialcanol alifático que tiene 2 a 10 átomos de carbono, seleccionados preferentemente del grupo constituido por manitol, fructosa, glucosa, gluconolactona, gluconato y mezclas de los mismos.

15 6. Composición de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones precedentes en la que el agente de osmolalidad es manitol.

7. Composición farmacéutica que comprende al menos una composición líquida inyectable según se define en al menos una de las reivindicaciones precedentes.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para usar en la profilaxis y el tratamiento de dolor 20 y/o fiebre.

9. Procedimiento para la fabricación de una composición según se define en al menos una de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende la etapa: disolver acetaminofeno en un disolvente en presencia de hidroxietil-almidón.

10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el disolvente es un disolvente acuoso, preferentemente agua.

11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9 o 10 en el que el acetaminofeno se disuelve en presencia de hidroxietil-almidón a una temperatura que varía desde 5 hasta 50 ºC, preferentemente 15 a 40 ºC, más preferentemente 18 a 30 ºC.

12. Procedimiento de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 9 a 11 que no comprende ninguna etapa de deoxigenación.

13. Recipiente que contiene una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8.

14. Recipiente de acuerdo con la reivindicación 13 hecho de un polímero orgánico o vidrio.

15. Uso de hidroxietil-almidón para el incremento de la velocidad de disolución de acetaminofeno en una solución acuosa.