Complejos de bisplatino con actividad antitumoral.

Un compuesto seleccionado de:

tetranitrato de {μ-(1,8,11,

18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]};

tetranitrato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]}; tetranitrato de {μ-(1,5,10,14-tetraazatetradecan-N1,N14)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]};

tetranitrato de {μ-(1,5,10-triazadecan-N1,N10)bis[trans-diamino(caproato-O)platino(II)]};

tetranitrato de {μ-(1,8,11,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]};

tetranitrato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]};

tetranitrato de {μ-(1,5,10,14-tetraazatetradecan-N1,N14)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]};

tetranitrato de {μ-(1,5,10-triazadecan-N1,N10)bis[trans-diamino(caprilato-O)platino(II)]};

tetrabutirato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]};

tetrabutirato de {μ-(1,7,12,18-tetraazaoctadecan-N1,N18)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]};

tetrabutirato de {μ-(1,5,10,14-tetraazatetradecan-N1,N14)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]};

tetrabutirato de {μ-(1,5,10-triazadecan-N1,N10)bis[trans-diamino(butirato-O)platino(II)]}.

Complejos de bisplatino con actividad antitumoral.

La presente invención incluye complejos de platino que tienen actividad antitumoral, un método para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos, incluyendo la prepación de un medicamento útil para el tratamiento de tumores.

Los complejos de platino están entre los productos quimioterapéuticos más eficaces para el tratamiento de tumores sólidos. En particular, el cisplatino [cis-diclorodiaminoplatino (II) ; CDDP] es uno de los agentes antitumorales más eficaces y que más se emplea, aunque su administración tiene efectos secundarios graves. Los tumores que pueden tratarse con este medicamento comprenden tumores de testículo, ovario, vejiga y cabeza/cuello. Desde su introducción en terapia, el cisplatino ha sido el fármaco elegido para la terapia curativa de tumores de células germinales y para la prolongación de la terapia de supervivencia en turmores de ovario. El éxito del tratamiento con cisplatino es limitado, principalmente debido al hecho de que algunas células tumorales se hacen resistentes al fármaco. Además, la mayoría de los tumores sólidos (por ejemplo, tumores de pulmón, colon-recto y estómago) no responden al cisplatino ni a otros agentes quimioterapéuticos (E. Wong, C.M. Giandomenico, Current Status of Platinum-Based Antitumor Drugs, Chem. Rev., 1999, 99, 2451-2466) .

Para identificar complejos de platino con una toxicidad reducida, con un amplio espectro de actividad antitumoral y que no tengan resistencia cruzada con el cisplatino, se han estudiado una serie de análogos a lo largo de las últimas décadas. Estos esfuerzos han conducido a complejos de platino de segunda generación que muestran un perfil antitumoral similar al cisplatino en estudios clínicos. Entre estos, el carboplatino, el segundo complejo de platino que ha entrado en el mercado, tiene un espectro de actividad antitumoral similar al cisplatino, pero no tiene su toxicidad. Un complejo de platino de tercera generación introducido recientemente en el campo clínico es el oxaliplatino. Otros complejos en estudio son AMD0473 y satraplatino. No obstante, parece que ninguno de estos análogos soluciona los problemas principales de la terapia con cisplatino, es decir, ninguno de ellos ha ampliado el panel de tumores que respondan al tratamiento, ni ha reducido la aparición de resistencia tumoral.

Por último, otro problema asociado con los complejos de platino que se emplean en la actualidad en terapia es que después de la administración intravenosa, estos complejos tienden a unirse de modo irreversible, mediante enlaces covalentes, a proteínas plasmáticas. La cinética de este proceso depende del tiempo de contacto, y más del 90% del fármaco se une a las pocas horas de la administración. El elevado nivel de unión irreversible a las proteínas plasmáticas puede reducir la eficacia de los compuestos en seres humanos (S.S. Jacobs et al., Clinical Cancer Research, vol. 11, 1669-1674, 2005, y las referencias citadas) .

Se describen complejos de platino liposolubles de tipo cisplatino en los documentos US 5.117.022 y US 6.613.799. Los compuestos descritos en el documento US 5.117.022 pueden incorporarse en liposomas, mientras que los complejos descritos en el documento US 6.613.799 tienen una elevada especificidad y selectividad por las células tumorales cuando se administran en un medio de contraste, tal como lipiodol.

Se describen complejos de bisplatino útiles para el tratamiento de tumores que se caracterizan por la presencia de un ligando de diamino o de poliamino que enlaza entre sí a los dos átomos de platino en los documentos US 4.797.393, US 5.107.007, US 6.022.892 y US 6.596.889.

En particular, los documentos US 6.022.892 y US 6.596.889 describen complejos de bisplatino que se caracterizan por la presencia de un ligando de poliamino. Estos compuestos tienen una potente actividad citotóxica hacia líneas tumorales humanas y murinas resistentes al cisplatino, tales como la línea de leucemia murina L1210/CDDP y la línea de carcinoma de ovario humano A2780/CDDP. También se indica la actividad in vivo en un tumor experimental resistente a cisplatino para estos compuestos.

El documento WO 03/018594A describe formas de profármaco de complejos de bisplatino con puente de poliamina lineal, en los que la porción del puente de poliamina de los compuestos se basa en la espermina o la espermidina, y las aminas centrales del puente de poliamina están químicamente unidos a grupos de bloqueo lábiles. Se indica que la presencia de grupos de bloqueo minimiza la toxicidad de los complejos de platino tras su administración. También se describen intermedios que portan un resto acetato o acetato sustituido como ligando para las esferas de coordinación de platino y como contraión para neutralizar la carga positiva del complejo.

El solicitante de la presente solicitud ha descubierto que, en presencia de plasma humano, los complejos de bisplatino descritos en el documento US 6.022.892 también se unen de modo irreversible a proteínas plasmáticas, tal como se explicó anteriormente. Además, se ha descubierto que la fracción de fármaco que está libre en el agua plasmática y que se une de modo reversible a las proteínas, sufre una degradación rápida y progresiva para producir especies farmacológicamente inactivas que se derivan de la retirada del platino del ligando de poliamino. Se considera que estas especies se forman como consecuencia de la inestabilidad química de los complejos en el plasma, probablemente debido a su interacción con moléculas endógenas que contienen nucleófilos de tiol tales como, por ejemplo, restos cisteína o glutatión. El elevado nivel de unión de los compuestos de platino a las proteínas plasmáticas humanas probablemente estimula esta interacción. La rápida degradación en el plasma humano y el alto nivel de unión irreversible a las proteínas plasmáticas pueden deteriorar la eficacia de los compuestos en seres

humanos. Por tanto, son necesarios complejos de bisplatino que no presenten estas propiedades desfavorables. Tal como se describe en la presente invención, ahora se ha descubierto, de modo sorprendente, que los complejos de bisplatino que se caracterizan por la presencia de ciertos ligandos de carboxilato en la esfera de coordinación del platino se unen en menor medida a las proteínas plasmáticas que los complejos de bisplatino citados anteriormente,

muestran una mayor estabilidad en el plasma hacia la desplatinación, y son capaces de inhibir el crecimiento tumoral en diversos modelos experimentales. Los compuestos de la invención se seleccionan entre el siguiente grupo:

tetranitrato de {!- (1, 8, 11, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans-diamino (caproato-O) platino (II) ]};

tetranitrato de {!- (1, 7, 12, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans-diamino (caproato-O) platino (II) ]};

tetranitrato de {!- (1, 5, 10, 14-tetraazatetradecan-N1, N14) bis[trans-diamino (caproato-O) platino (II) ]}; tetranitrato de {!- (1, 5, 10-triazadecan-N1, N10) bis[trans-diamino (caproato-O) platino (II) ]}; tetranitrato de {!- (1, 8, 11, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans-diamino (caprilato-O) platino (II) ]}; tetranitrato de {!- (1, 7, 12, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans-diamino (caprilato-O) platino (II) ]}; tetranitrato de {!- (1, 5, 10, 14-tetraazatetradecan-N1, N14) bis[trans-diamino (caprilato-O) platino (II) ]};

tetranitrato de {!- (1, 5, 10-triazadecan-N1, N10) bis[trans-diamino (caprilato-O) platino (II) ]}; tetrabutirato de {!- (1, 7, 12, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans-diamino (butirato-O) platino (II) ]}; tetrabutirato de {!- (1, 7, 12, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans-diamino (butirato-O) platino (II) ]}; tetrabutirato de {!- (1, 5, 10, 14-tetraazatetradecan-N1, N14) bis[trans-diamino (butirato-O) platino (II) ]}; tetrabutirato de {!- (1, 5, 10-triazadecan-N1, N10) bis[trans-diamino (butirato-O) platino (II) ]}.

Los compuestos preferidos de la invención son: tetranitrato de {!- (1, 8, 11, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans-diamino (caproato-O) platino (II) ]}; tetranitrato de {!- (1, 8, 11, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans-diamino (caprilato-O) platino (II) ]}; tetrabutirato de {!- (1, 7, 12, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans-diamino (butirato-O) platino (II) ]}. Los métodos para la preparación de los materiales de partida de los complejos de bisplatino se describen en los

documentos US 6.022.892 y US 6.596.889. Las sales de carboxilato requeridas están... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de: tetranitrato de {!- (1, 8, 11, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans-diamino (caproato-O) platino (II) ]}; tetranitrato de {!- (1, 7, 12, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans-diamino (caproato-O) platino (II) ]}; tetranitrato de {!- (1, 5, 10, 14-tetraazatetradecan-N1, N14) bis[trans-diamino (caproato-O) platino (II) ]}; tetranitrato de {!- (1, 5, 10-triazadecan-N1, N10) bis[trans-diamino (caproato-O) platino (II) ]}; tetranitrato de {!- (1, 8, 11, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans-diamino (caprilato-O) platino (II) ]}; tetranitrato de {!- (1, 7, 12, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans-diamino (caprilato-O) platino (II) ]}; tetranitrato de {!- (1, 5, 10, 14-tetraazatetradecan-N1, N14) bis[trans-diamino (caprilato-O) platino (II) ]}; tetranitrato de {!- (1, 5, 10-triazadecan-N1, N10) bis[trans-diamino (caprilato-O) platino (II) ]}; tetrabutirato de {!- (1, 7, 12, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans-diamino (butirato-O) platino (II) ]}; tetrabutirato de {!- (1, 7, 12, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans-diamino (butirato-O) platino (II) ]}; tetrabutirato de {!- (1, 5, 10, 14-tetraazatetradecan-N1, N14) bis[trans-diamino (butirato-O) platino (II) ]}; tetrabutirato de {!- (1, 5, 10-triazadecan-N1, N10) bis[trans-diamino (butirato-O) platino (II) ]}. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es tetranitrato de {!- (1, 8, 11, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[trans

diamino (caproato-O) platino (II) ]}.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, que es tetranitrato de {!- (1, 8, 11, 18-tetraazaoctadecan-N1, N18) bis[transdiamino (caprilato-O) platino (II) ]}. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, que es tetrabutirato de {!- (1, 7, 12, 18-tetraazaoctadecan-

N1, N18) bis[trans-diamino (butirato-O) platino (II) ]}.

5. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de las reivindicaciones 1-4 mezclado con vehículos o excipientes adecuados. 6. El uso de los compuestos de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de medicamentos con actividad

antitumoral. 7. Un compuesto según las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento de un tumor en un individuo que lo necesite.