ÁCIDO BISFOSFÓNICO DERIVATIZADO DE LÍPIDOS.

La presente invención se refiere a compuestos de ácido colesteril-3-hidroxi-bisfosfónico y sus sales solubles o hidratos y conjugados farmacológicamente activos, a un procedimiento para su preparación, así como a su uso para el tratamiento de enfermedades. Antecedentes Derivados de ácido fosfónico y su aplicación técnica Los ácidos fosfónicos son componentes orgánicos que presentan uno o varios grupos C-PO(OH)2 con enlaces carbono-fósforo covalentes estables. Los fosfonatos son agentes quelantes eficaces para iones metálicos di y trivalentes. La mayoría de los fosfonatos son similares a los aminocarboxilatos como EDTA, NTA y DTPA. Además, también inhiben muy eficazmente el crecimiento cristalino y la corrosión. Debido a estas propiedades se usan en numerosas aplicaciones técnicas e industriales. Un uso importante en la industria es su uso en agua de refrigeración, sistemas de desalación y en campos petrolíferos para inhibir la corrosión. Tanto en la industria textil como también en la fabricación de papel y celulosa se usan fosfonatos como estabilizadores para blanqueantes haciendo de agentes quelantes que pueden inactivar el peróxido. Un ejemplo del medioambiente para el uso de fosfonatos es el glifosato (N-fosfonometilglicina), un herbicida no selectivo que controla el crecimiento de las plantas mediante la inhibición de una cascada bioquímica. Los polifosfatos representan polímeros (productos de condensación) de restos de ortofosfato que están unidos por enlaces fosfoanhídrido ricos en energía (puentes de oxígeno). El polifosfato (poliP) se sintetiza en el cuerpo humano y está presente en casi todas las células. La mayor proporción de poliP puede encontrarse en los osteoblastos que forman huesos. El poliP tiene muchas funciones, dependiendo de qué sección del cuerpo se considera. Almacena fosfato rico en energía, calcio complejante u otros cationes divalentes, hace de contraión para aminoácidos básicos o de regulador del nivel intracelular de nucleótidos de adenilato. El poliP se usa frecuentemente en pastas de dientes, ya que se supone se previene la formación de caries, lo que se atribuye a la capacidad para poder mineralizar hidroxilapatita y para poder reducir tanto su acidez como también su solubilidad. El grupo de los bisfosfonatos se usa para el tratamiento de distintas enfermedades óseas y enfermedades que afectan el metabolismo del calcio. Los bisfosfonatos son análogos de pirofosfato en los que los puentes de oxígeno se sustituyen con un átomo de carbono con cadenas laterales variables. El grupo P-C-P es resistente a la hidrólisis enzimática, debido a este motivo los bisfosfonatos no se metabolizan en el cuerpo. Los bisfosfonatos pueden clasificarse en tres generaciones. Se diferencian en la sustitución del hidrógeno con distintas cadenas laterales en dos posibles posiciones en la molécula. Las cadenas laterales de alquilo (por ejemplo, etidronato) caracterizan la primera generación. La segunda generación de bisfosfonatos comprende los amino-bisfosfonatos con un grupo amino terminal (por ejemplo, alendronato). Las cadenas laterales que presentan anillos son típicas de la tercera generación (por ejemplo, zolendronato). En el documento WO 97/39004 se dan a conocer derivados de ácido fosfónico orgánico que mostrarán una biodisponibilidad mejorada para principios activos y alimentos. Los compuestos de fósforo reivindicados presentan, además del resto de ácido fosfónico, un grupo alquilo con más de diez átomos de carbono. En el documento EP 0 555 845 se dan a conocer otros derivados de ácido bisfosfónico que, además de los restos de ácido fosfónico y los restos de éster de ácido fosfónico, presentan como otro grupo un compuesto esteroide. En el documento WO 97/49711 se dan a conocer carboxiconjugados de ácidos bisfosfónicos geminales con agentes alquilantes. Estos derivados mostrarán una actividad antitumoral y una actividad específica frente a la resorción ósea. Aplicaciones médicas de los fosfonatos En la escintigrafía ósea se usan fosfonatos como agentes de diagnóstico. Algunos fosfonatos marcados de forma distinta como, por ejemplo, fosfonatos marcados con 99m TC o complejos de 188 Re se usan como marcadores radiactivos para representar en el esqueleto la presencia, el sitio y el grado de enfermedades como osteomielitis, neoplasias óseas, artritis o de infartos óseos. La acción farmacológica más importante de los bisfosfonatos es la inhibición de la resorción ósea. Tienen, como el pirofosfato, una alta afinidad por la hidroxilapatita, el principal componente de los huesos, y previenen tanto su crecimiento como también su disolución. Además, inactivan células osteoclásticas, llamadas osteoclastos, provocando su apoptosis. Normalmente, los osteoclastos cooperan con las células osteoblásticas, los osteoblastos, 2 E05714898 04-01-2012   para volver a construir el hueso existente. Eligen como diana áreas de hueso que presentan una alta actividad de osteoclastos y además contribuyen a que se regenere la relación normal entre actividad de osteoblastos y de osteoclastos. Los bisfosfonatos se usan en la terapia de enfermedades óseas, la mayoría de las veces en enfermedad de Paget, hipercalcemia, osteoporosis y neoplasias. Otra ventaja de este grupo es que pueden causar la apoptosis de células tumorales. Por tanto, desempeñan una gran función en la terapia contra el cáncer (por ejemplo, en cáncer de mama, en metástasis causadas por cáncer de próstata, o en mieloma múltiple). Los derivados que están constituidos por fosfonatos nucleosídicos acíclicos (por ejemplo, cidofovir o tenofovir) son eficaces contra una gran variedad de enfermedades causadas por virus de ADN y retrovirus. Los fosfonatos nucleosídicos acíclicos (ANP) son análogos en los que un fosfonato está unido por medio de una cadena alifática mediante un enlace éter a una purina o a una pirimidina. Tan pronto como estos análogos se fosforilan en la célula, compiten con los nucleótidos que se producen de forma natural en la síntesis de los ácidos nucleicos, en consecuencia se reduce o se previene la replicación vírica en las células infectadas. La eficacia antivírica de ANP también se usa en veterinaria. Son potentes inhibidores del virus de la inmunodeficiencia felina (VIF). El VIF se parece al virus de la IH en lo que respecta a las propiedades morfológicas, físicas y bioquímicas. Administración dirigida de principios activos / ligandos dirigidos Debido a la extraordinaria afinidad de los bisfosfonatos por la hidroxilapatita, también se investigó su idoneidad para la administración dirigida de sustancias farmacológicamente activas en el hueso. Un ejemplo de esto es el compuesto de bisfosfonato que presenta una alta afinidad por el hueso y factores de crecimiento (por ejemplo, albúmina de suero bovino) que poseen la capacidad de estimular el crecimiento óseo. A estos ligandos dirigidos ya se han unido también radioisótopos, principios activos antineoplásicos y sustancias antiinflamatorias. El término administración dirigida de principios activos comprende sustancias que hacen posible una liberación controlada en el tiempo, una administración específica para órganos, protección, acción prologada in vivo y una reducción de la toxicidad de los principios activos. Se han usado muchos sistemas de vehículo como, por ejemplo, polímeros, nanopartículas, microesferas, micelas, sistemas de vehículo de proteínas, complejos de ADN, como también liposomas, para prolongar el tiempo de circulación de distintas moléculas para llevarlas a los sitios de acción deseados y para protegerlas de la degradación en el plasma. Los liposomas se han usado muy ampliamente hasta la fecha como vehículo de principios activos. Presentan estructuras vesiculares coloidales basadas en membranas bicapa de (fosfo)-lípidos. Debido a estas propiedades estructurales pueden incluir tanto moléculas hidrófilas como también hidrófobas. Además, los liposomas son biodegradables y esencialmente no tóxicos, ya que están constituidos por biomoléculas naturales. En la patente de EE.UU. 4.942.036 se da a conocer un procedimiento para la dosificación continua de principios activos al cuerpo o al esqueleto de un animal de sangre caliente, realizándose esta dosificación durante un periodo de tiempo largo. Inicialmente se preparan vesículas lipídicas bipolares que están correspondientemente provistas de forma dirigida y pueden contener principios activos. Las vesículas lipídicas muestran una cierta afinidad por la hidroxilapatita del hueso y se administran interiormente. Un factor limitante de los liposomas como vehículo de principio activo representa su descomposición por macrófagos (células de Kupfer) en el hígado y el bazo directamente después de la administración intravenosa. La velocidad y el grado de su captación dependen... [Seguir leyendo]

(CH2)m-(OCR 3 HCH2)n-(O)o- en la que R 3 significa H o CH3 y m representa 0 o un número de 1 a 6, n un número de 1 a 10, especialmente 1 a 6, y o representa 0 ó 1, -(CR 4 HCH2O)p- en la que R 4 significa H o CH3, p representa un número de 1 a 10, especialmente 1 a 6, o (CH2)q-(OCR 5 HCH2)r-(O)s-(CH2)t- en la que R 5 significa H o CH3, y q representa 0 o un número de 1 a 6, r representa un número de 1 a 10, especialmente 1 a 6, y s representa 0 ó 1 y t representa un número de 1 a 6, R 2 es un resto con la fórmula (II) así como sus sales fisiológicamente aceptables y derivados de trimetilsililo. 2. Uso de los ácidos bisfosfónicos según la reivindicación 1 como agentes quelantes o agentes de transporte para iones metálicos di- y trivalentes en aplicaciones técnicas e industriales, como agentes protectores de la corrosión en aplicaciones técnicas e industriales. 3. Uso de los ácidos bisfosfónicos según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento. 4. Uso de los ácidos bisfosfónicos según la reivindicación 3 como coadyuvante para el transporte de principios activos o como agente de diagnóstico. 5. Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto con la fórmula general (I) está unido a un agente activo o a un agente de diagnóstico. 6. Uso según una de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque el agente activo o el agente de diagnóstico se seleccionan de agentes terapéuticos contra el cáncer, agentes virustáticos, antibióticos, sustancias antimicóticas, antiinflamatorias, estimulantes de tejido óseo o supresoras de tejido óseo. 7. Uso según una de las reivindicaciones 2 a 6 en combinación con o como componente de liposomas, nanopartículas, nanoesferas, nanocápsulas, micelas o sistemas poliméricos. 8. Procedimiento para la preparación de los compuestos con la fórmula I, en el que un compuesto con la fórmula III, R 2 -X-COOH o un derivado reactivo del mismo se hace reaccionar de una forma en sí conocida con fosfito de tris(trimetilsililo) y el producto obtenido se aísla directamente o se convierte mediante hidrólisis en el ácido fosfónico libre. 9. Composición liposómica que contiene un compuesto con la fórmula general I, fosfolípidos y/o un derivado de 9 E05714898 04-01-2012   ácido urónico. 10. Composición liposómica según la reivindicación 9, caracterizada porque como derivados de ácido urónico están contenidos palmitil-D-glucurónido y/o galactosil-D-glucurónido en concentraciones del 0,1 al 25 % en moles. 11. Composición liposómica según la reivindicación 9 ó 10, caracterizada porque los fosfolípidos se seleccionan de fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, esfingomielina, ceramida en sus formas naturales, semisintéticas o sintéticas, así como estearilamina y colesterol. 12. Composición liposómica según una de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizada porque está presente como dispersión acuosa o como liofilizado. 13. Procedimiento para la preparación de una preparación liposómica según las reivindicaciones 9 a 12, en el que una mezcla bruta de los componentes individuales tales como palmitil-D-glucurónido, fosfolípidos, ácido(s) bisfosfónico(s) o un derivado del (de los) mismo(s) con la fórmula general (I) y sustancias activas individuales discrecionales o combinaciones de sustancias activas se mezclan entre sí mediante ultrasonidos, extrusión a alta presión u homogeneización a alta presión. 14. Uso de una composición liposómica según una de las reivindicaciones 9 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades humanas y animales. E05714898 04-01-2012