UTILIZACIÓN DE DERIVADOS DE ÁCIDO 2-OXOTIAZOLIDINO-4-CARBOXÍLICO COMO AGENTES PRODESCAMANTES.

Utilización de al siguiente:**Fórmula** menos un derivado del ácido 2-oxotiazolidino-4-carboxílico que responde a la fórmula (I) en la cual:

X representa un radical -OH y R1 representa un átomo de hidrógeno, así como sus sales fisiológicamente aceptables y sus isómeros ópticos y/o geométricos, en una composición cosmética que contiene un medio fisiológicamente aceptable, como agente destinado a favorecer la descamación de la piel y/o a estimular la renovación epidérmica

La invención se relaciona con la utilización, en una composición o para la fabricación de una composición, de al menos un derivado del ácido 2-oxotiazolidino-4-carboxílico, estando destinados el derivado o la composición a favorecer la descamación de la piel y/o a estimular la renovación epidérmica y/o a luchar contra el envejecimiento intrínseco de la piel.

La invención se relaciona igualmente con un procedimiento de tratamiento no terapéutico de la piel destinado a favorecer la descamación y/o estimular la renovación epidérmica y/o luchar contra el envejecimiento intrínseco de la piel, consistente en aplicar sobre la piel una composición que contiene al menos un derivado del ácido 2ºxotiazolidino-4-carboxílico.

El envejecimiento cutáneo es el resultado de dos procesos distintos e independientes que hacen intervenir factores intrínsecos o extrínsecos.

El envejecimiento intrínseco o cronobiológico corresponde al envejecimiento «normal» o fisiológico ligado a la edad.

El envejecimiento extrínseco corresponde al envejecimiento provocado de una manera general por el ambiente y más particularmente al fotoenvejecimiento debido a la exposición al sol, a la luz o a cualquier otra radiación (EP-A20.815.840, Kligman, A. M. et al., Journal of Cutaneous Aging and Cosmetic Dermatology, Vol. 1, N°.1, pp. 5-12 (1988)).

La presente invención no se interesa más que por el envejecimiento cutáneo intrínseco o fisiológico.

El envejecimiento cutáneo en general se traduce por la aparición de arrugas y pequeñas arrugas, por el amarilleamiento de la piel, que desarrolla un aspecto apergaminado acompañado de la aparición de manchas pigmentarias, por la desorganización de las fibras de elastina y de colágeno que conlleva una pérdida de elasticidad, de flexibilidad y de firmeza o por la aparición de telangiectasias.

Los cambios de la piel debidos al envejecimiento intrínseco son la consecuencia de una senescencia genéticamente programada donde intervienen factores endógenos. Este envejecimiento intrínseco se traduce especialmente por una ralentización de la renovación de las células de la epidermis y la aparición de arrugas finas o arrugas pequeñas.

Por el contrario, el envejecimiento extrínseco es el resultado, a nivel de la dermis, de la degradación de las fibras de colágeno, que tiene especialmente como consecuencia alteraciones clínicas, tales como arrugas espesas y la formación de una piel fofa y curtida.

La descamación es un fenómeno natural ligado al hecho de que la epidermis, que constituye la capa superior de la piel, está en constante regeneración.

La epidermis humana está constituida por varios cimientos de células en los cuales se encuentran principalmente cuatro tipos de células: los queratinocitos, muy mayoritarios, los melanocitos, las células de Langerhans y las células de Merkel. El reparto de estas células en varias capas superpuestas explica el carácter estratificado de la epidermis.

La epidermis se divide convencionalmente en una capa basal de queratinocitos que constituye la capa germinativa de la epidermis, una capa llamada espinosa constituida por varias capas de células poliédricas dispuestas sobre las células germinativas, una capa llamada granulosa constituida por células aplanadas que contienen inclusiones citoplásmicas distintas, los granos de queratohialina, y finalmente una capa superior llamada capa córnea (o estrato córneo), constituida por queratinocitos en el estadio terminal de su diferenciación, llamados corneocitos. Los corneocitos son células momificadas, anucleadas, que derivan de los queratinocitos y se eliminan por descamación. Esta pérdida en superficie se ve compensada por la migración de la células del cimiento basal hacia la superficie de la epidermis. Se trata de la renovación perpetua de la epidermis. Una eliminación forzada de la capa córnea acelera la renovación y permite luchar contra el envejecimiento cutáneo.

Los corneocitos están principalmente compuestos por una matriz fibrosa que contiene citoqueratinas, rodeada de una estructura muy resistente de 15 nm de espesor, llamada envuelta córnea o cornificada. El apilamiento de estos corneocitos constituye la capa córnea, que es responsable de la función de barrera de la epidermis. En el curso del proceso normal de descamación, los corneocitos más superficiales se desprenden de la superficie de la epidermis.

Se han descrito estructuras intercelulares derivadas de los desmosomas, llamadas comeosomas o corneodesmosomas, en la capa córnea. Estudios recientes han mostrado su importancia mayor en la cohesión intercorneocitaria, así como en el proceso de descamación.

La corneodesmosina, por otra parte caracterizada en la solicitud EP-A-0.972.042 de la Solicitante, es una proteína de la capa córnea de la epidermis, implicada en la cohesión intercorneocitaria y constitutiva de los corneodesmosomas.

En la capa córnea, existe una correlación estrecha entre la disociación celular y la proteolisis de ciertos componentes corneodesmosómicos, como la desmogleína I y la corneodesmosina. Varias proteasas con serina de tipo tripsina o quimotripsina parecen estar implicadas en la proteolisis de los comeodesmosomas, como en particular proteasas de tipo Chymotrypsine-like o Trypsine-like (Lundström A., Egelrud T., J. Invest. Dermatol. 1988, 91: 340343, y 1990, 84: 216-220).

Se conocen en la técnica anterior diversos agentes destinados a luchar contra el envejecimiento cutáneo, particularmente favoreciendo la descamación, es decir, la eliminación de las células «muertas» situadas en la superficie de la capa córnea de la epidermis. Esta propiedad "descamante" se llama también, a menudo erróneamente, propiedad queratolítica.

Así, la patente EE.UU. 4.603.146 describe el empleo de ácido retinoico y de sus derivados en composiciones cosméticas con vistas a luchar contra el envejecimiento cutáneo.

Por otra parte, numerosas patentes y publicaciones (véase, por ejemplo, la solicitud EP-A-413.528), así como numerosas composiciones cosméticas comerciales, enseñan el empleo de los -hidroxiácidos, como el ácido láctico, el ácido glicólico o también el ácido cítrico, para tratar el envejecimiento cutáneo.

Se conocen finalmente los -hidroxiácidos y más especialmente el ácido salicílico, así como sus derivados, por sus propiedades descamantes (véanse los documentos WO-A-93/10756 y EE.UU. 4.767.750).

FR-A-2.767.833 se relaciona con una mezcla de polipéptidos, con composiciones que los contienen y con un procedimiento de tratamiento cosmético destinado a disminuir la cohesión intercorneocitaria, y por lo tanto a favorecer la descamación.

No deja de ser cierto que el deseo de conservar un aspecto joven da siempre lugar a la búsqueda incesante de nuevos compuestos y/o de nuevas composiciones que permitan mantener o mejorar el aspecto de la piel.

Ciertos principios activos cosméticos son capaces de estimular la degradación de las proteínas del corneodesmosoma y por lo tanto la descamación, sin duda, como se ha visto anteriormente, favoreciendo la actividad de proteasas implicadas en este proceso.

En este orden de ideas, se describió en la solicitud de patente EP-A2-0.852.949 (Shiseido) que derivados de alfaaminoácidos de tipo glicina favorecen la degradación de la desmogleína (proteína del corneodesmosoma)..

Buscando las relaciones estructura molecular/actividad mediante una prueba in vitro de degradación corneodesmosómica, la Solicitante ha descubierto ahora de manera sorprendente e inesperada que un derivado del ácido 2-oxotiazolidino-4-carboxílico es capaz de estimular la degradación de la corneodesmosina.

Este derivado del ácido 2-oxotiazolidino-4-carboxílico puede, pues, constituir un excelente principio activo para favorecer la descamación de la piel y/o estimular la renovación epidérmica y por lo tanto luchar contra el envejecimiento intrínseco de la piel.

El fin de la presente invención es, pues, disponer de nuevas composiciones que contengan un derivado del ácido L2-oxotiazolidino-4-carboxílico (también llamado "procisteína") para favorecer la descamación de la piel y/o estimular la renovación epidérmica y por lo tanto luchar contra el envejecimiento intrínseco de la piel.

En efecto, la utilización de la procisteína fue ya objeto de... [Seguir leyendo]

**(Ver fórmula)**

en la cual:

X representa un radical -OH y R1 representa un átomo de hidrógeno,

así como sus sales fisiológicamente aceptables y sus isómeros ópticos y/o geométricos, 10 en una composición cosmética que contiene un medio fisiológicamente aceptable, como agente destinado a

favorecer la descamación de la piel y/o a estimular la renovación epidérmica.

2. Utilización según la reivindicación anterior, caracterizada por estar destinados el derivado o la composición a

luchar contra el envejecimiento intrínseco de la piel. 15

3. Utilización de al menos un derivado del ácido 2-oxotiazolidino-4-carboxílico que responde a la fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1 para la fabricación de una composición farmacéutica o dermatológica que contiene un medio fisiológicamente aceptable, estando destinada dicha composición a tratar las patologías cutáneas que se caracterizan por la producción de una capa córnea espesa y por una descamación anormal.

4. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada por seleccionar las patologías cutáneas entre la xerosis o sequedad cutánea, las ictiosis, la psoriasis, las lesiones tumorales benignas o malignas y las hiperqueratosis provocadas por una reacción.

5. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por utilizar el derivado del ácido 2-oxotiazolidino-4-carboxílico de fórmula (I) en una cantidad que va del 0.01% al 50% del peso total de la composición.

6. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por utilizar el derivado del ácido 2-oxotiazolidino-4-carboxílico de fórmula (I) en una cantidad que va del 0,1% al 10% del peso total de la composición.

7. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por incluir la composición además al menos un agente activo seleccionado entre los agentes antibacterianos, los antiparasitarios, los antifúngicos, los antivíricos, los antiinflamatorios, los antipruriginosos, los anestésicos, los agentes que actúan sobre el brillo de la tez favoreciendo la renovación y la descamación, los antirradicales libres, los antiseborreicos, los anticaspa, los antiacneicos y/o los agentes moduladores de la diferenciación y/o la proliferación y/o la pigmentación cutánea, los extractos de origen vegetal, marino o bacteriano o sus mezclas.

40 8. Procedimiento de tratamiento no terapéutico para luchar contra el envejecimiento cutáneo intrínseco, caracterizado por aplicar sobre la piel una composición cosmética que contiene al menos un derivado del ácido 2ºxotiazolidino-4-carboxílico de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1.