USO DE DERIVADOS DE PIRIMIDINA CONDENSADOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES E INFLAMATORIAS.

Uso de derivados de pirimidina condensados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias La presente invención se refiere a terapia inmunosupresora y a nuevos tratamientos para enfermedades autoinmunes e inflamatorias. En una realización preferida, la presente invención se refiere a nuevos fármacos para el tratamiento de la artritis reumatoide. La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad, inflamatoria autoinmune, crónica. Se caracteriza por un dolor cada vez más debilitante y destrucción de las articulaciones, comenzando especialmente por las manos, pies y muñecas. Sin embargo, siendo una enfermedad sistémica, la inflamación también puede producirse en tejidos extra-articulares tales como en la piel, el corazón, los pulmones y los ojos. La Organización Mundial de la Salud informa que la frecuencia de la AR varía entre el 0,3 y el 1 %, siendo más común en mujeres. Las personas que la padecen con frecuencia son mayores de 40 años (aunque puede diagnosticarse a cualquier edad) y en países desarrollados, al menos el 50 % de los pacientes, no pueden conservar su empleo de jornada completa a los 10 años de la aparición de la enfermedad. La causa exacta de la AR se desconoce. Se han implicado factores genéticos y diversos factores ambientales, y se cree que puede estar implicada una combinación compleja de rutas moleculares. En cambio, los mecanismos mediante los cuales la inflamación produce lesión articular en la AR se comprenden mejor. El centro de ataque es la membrana sinovial, el revestimiento de tejidos blandos de las articulaciones que aísla el líquido sinovial del tejido adyacente. La membrana sinovial sana contiene fibroblastos que secretan los constituyentes principales del líquido sinovial en la cavidad articular, así como macrófagos responsables de eliminar sustancias no deseadas de este líquido. También tiene una pequeña cantidad de vasos sanguíneos para proporcionar nutrientes al cartílago vascular adyacente, pero no leucocitos. Una vez activada, la respuesta autoinmune conduce a la inflamación de la membrana sinovial, que comienza a llenarse de leucocitos que se han introducido mediante nuevos vasos sanguíneos. El consumo de nutrientes por las células de la membrana sinovial aumenta y la producción de líquido sinovial se intensifica. Toda la cápsula articular se inflama y se bloquea el acceso de nutrientes al cartílago, lo que conduce a la inanición y muerte de los condrocitos. Además, los fibroblastos y los macrófagos se activan para secretar citocinas, tales como el factor de necrosis tumoral o diferenciarse en células destructoras tales como osteoclastos. La superficie del cartílago se disuelve y el hueso subyacente comienza a desgastarse. Todavía no hay cura para la AR, y los tratamientos existentes se centran en los síntomas de la enfermedad, que puede variar ampliamente entre pacientes. Los objetivos generales son reducir el dolor y la rigidez en las articulaciones afectadas y minimizar la lesión articular, siendo esta última irreversible. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como el ibuprofeno y el meloxicam se usan para reducir la inflamación y aliviar el dolor leve y la rigidez, pero estos no aminoran el ciclo de la enfermedad y pueden producir hemorragia en el estómago si se toman durante un largo periodo de tiempo. Los corticosteroides pueden inyectarse en una articulación para reducir el dolor y la inflamación en el caso de un empeoramiento grave localizado, pero de nuevo estos no aminoran el progreso de la AR. A largo plazo, a los pacientes normalmente se les proporciona un fármaco anti-reumático modificador de la enfermedad (FARME) para retrasar el desarrollo de la enfermedad y prevenir la lesión articular. Pueden pasar de semanas a meses para comenzar a surtir efecto, por tanto las medicaciones anteriores proporcionan alivio a corto plazo y frecuentemente también se toman en estas primeras etapas. La clase de fármacos FARME es química y farmacológicamente muy diversa; a continuación se muestran ejemplos. 2   El metotrexato es un FARME que se receta normalmente. El mecanismo de acción exacto del metotrexato no se ha aclarado por completo, pero se cree que induce la promoción directa de apoptosis de las células de la membrana sinovial, bloqueando la proliferación de linfocitos, reduciendo la producción de interleucina 1 e inducción de liberación de adenosina lo que conduce a inmunosupresión. A pesar de su eficacia, su perfil de toxicidad no es óptimo y sus propiedades farmacocinéticas son poco satisfactorias: más del 80 % experimenta una eliminación rápida sin cambios después de la absorción. Además, aproximadamente el 35 % de los pacientes no responde lo suficientemente bien al tratamiento sólo con metotrexato. La leflunomida es un FARME relativamente nuevo que inhibe la dihidroorotato deshidrogenasa, una enzima implicada en la síntesis de novo de la pirimidina. Actúa más rápidamente que el metotrexato pero es más probable que cause efectos secundarios. Por ejemplo, en pacientes que tomaban este fármaco, se han descrito graves lesiones hepáticas, algunas con un desenlace clínico letal. Existen otros fármacos que producen pocos efectos secundarios pero son menos fuertes, tales como la auranofina y la hidroxicloroquinina. Para la AR grave se reservan otros FARME ya que son muy eficaces pero producen graves efectos secundarios; dichos fármacos incluyen azatioprina, ciclosporina y ciclofosfamida. También se han usado inhibidores de citocina con algún efecto en el tratamiento de la AR. Por ejemplo, se han administrado inhibidores del factor de necrosis tumoral, tales como etanercept e infliximab, por inyección o goteo, mientras que los inhibidores de interleucina-1, tales como anakinra, algunas veces se combinan con terapia de metotrexato cuando este último es ineficaz en solitario. En investigaciones realizadas se han identificado genes que pueden contribuir a artritis reumatoide y también pueden estar implicados en otras diversas enfermedades autoinmunes/inflamatorias (Kawahito y col., Journal of Immunology, 1998, 161: 4411-4419). De hecho, adicionalmente se ha descubierto que algunos de los fármacos anteriores son eficaces en el tratamiento de dichas enfermedades. Por ejemplo, la hidroxicloroquinina puede usarse para tratar el lupus eritematoso sistémico, mientras que tanto el metotrexato como la leflunomida pueden recetarse para la artritis psoriásica. Se ha descubierto que la ciclosporina es útil en el tratamiento de psoriasis o eccema grave, la azatioprina alivia los síntomas de la anemia hemolítica autoinmune y de la hepatitis activa crónica autoinmune y el infliximab puede tratar la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la espondilitis anquilosante. La azatioprina y la ciclosporina también son fármacos inmunosupresores que pueden usarse para impedir que el cuerpo rechace un trasplante de órgano. Considerando lo anteriormente citado, aún existe una necesidad de fármacos inmunosupresores alternativos y de terapias alternativas para la artritis reumatoide y enfermedades relacionadas que pueden abordar uno o más de los problemas mencionados anteriormente. Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en la modulación de una respuesta inmune o inflamatoria. 3   en la que: Z = O o S; n = 1; R 3 = -CO2R 8 , -C(O)SR 8 , -C(O)NHR 8 , -C(S)OR 8 , -C(S)SR 8 , -C(S)NHR 8 , -C(NH)SR 8 o -C(NH)NHR 8 , en los que R 8 es -H o alquilo; R 4 = -H, -CH2R 5 o -CH2CH2R 5 , en el que R 5 tiene independientemente uno de los significados de R 3 ; B = -NR 2 -CH2NR 2 -, -CH2CH2NR 2 -, -CH2CHR 7 - o -CH2O-, en los que R 2 es H o un grupo alquilo C1-3, alquenilo o alquinilo y R 7 es H o un grupo alquilo C1-3 o alcoxi; A= en la que R 1 = -NH2 o -OH, es C es un anillo aromático o no aromático, sustituido o sin sustituir de 5 ó 6 miembros que también puede contener uno o más heteroátomos, y C se conecta al grupo B en cualquier posición disponible. Realizaciones preferidas de la invención son como se describen a continuación o como se definen en las subreivindicaciones. La Figura 1 es una representación esquemática de la síntesis total de dos compuestos usados en la presente invención (compuestos 3 y 4), como se describe en detalle a continuación en los Ejemplos 1 y 2; La Figura 2 muestra los marcadores de artritis medios de ratones tratados con el compuesto I-A1 durante un estudio de artritis inducida por colágeno. En la fórmula I, el carbono marcado con C* puede ser asimétrico (cuando R 4 no es H) y, en este caso, se apreciará que los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma racémica o pueden separarse en sus enantiómeros (+) o (-) por procedimientos convencionales. Además, otros... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia inmunosupresora, en el tratamiento o la prevención de una enfermedad autoinmune y/o reducción o prevención de la inflamación. en la que: Z = O o S; n = 1; R 3 = -CO2R 8 , -C(O)SR 8 , -C(O)NHR 8 , -C(S)OR 8 , -C(S)SR 8 , -C(S)NHR 8 , -C(NH)SR 8 o -C(NH)NHR 8 , en los que R 8 es -H o alquilo; R 4 = -H, -CH2R 5 o -CH2CH2R 5 , en los que R 5 tiene independientemente uno de los significados de R 3 ; B = -NR 2 -, -CH2NR 2 -, -CH2CH2NR 2 -, -CH2CHR 7 - o -CH2O-, en los que R 2 es H o un grupo alquilo C1-3, alquenilo o alquinilo, y R 7 es H o un grupo alquilo C1-3 o alcoxi; A= en la que R 1 = -NH2 o -OH, C es un anillo aromático o no aromático, sustituido o sin sustituir de 5 o 6 miembros que también puede contener uno o más heteroátomos y C se conecta con el grupo B en cualquier posición disponible. 2. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el tratamiento o la prevención de una enfermedad autoinmune inflamatoria. 3. Compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el tratamiento o la prevención de artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis idiopática juvenil, espondilitis anquilosante, dermatomiositis, polimiositis, psoriasis, eccema, pénfigo vulgar, púrpura trombocitopénica idiopática refractaria crónica; enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa; poliarteritis nodosa; anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune o inflamación de tejido neuronal. 4. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el tratamiento o la prevención de artritis reumatoide, artritis psoriásica o espondilitis anquilosante. 5. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el tratamiento o la prevención de artritis reumatoide. 14   6. Compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es O. 7. Compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R 8 es -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o butilo terciario. 8. Compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R 3 es - CO2R 8 y R 4 es -CH2CH2CO2R 8 . 9. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R 8 es H, metilo o etilo. 10. Compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que B es - CH2NR 2 - CH2CHR 7 - o -CH2O-. 11. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que B es -CH2NR 2 -. 12. Compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R 2 es - H, -Me, - Et o -CH2CCH. 13. Compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R 7 es - H, -Me, - Et o -OMe. 14. Compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que C es: en las que X es CH o N y o bien: Y es C y R 6 es H, Me, Et o HCO; o Y es N y R 6 es un solo par de electrones. 15. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que A es de la fórmula A-i o A-ii: 16. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que A es de la fórmula A-i-1 o A-ii-1:   17 . Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que B es -CH2NR 2 -; R 2 es -H, - Me, -Et o - CH2CCH; Z es O; n es 1; y R 3 es -CO2R 8 . 18. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que B es -CH2NR 2 -, -CH2CH2-, -CH2CHCH3- o -CH2O-; R 2 es -H, -Me, -Et o -CH2CCH; Z es O; n es 1; R 3 es -CO2R 8 ; R 4 es -H o -CH2CH2CO2R 8 ; R 8 es independientemente -H, -Me o -Et; Si A es A-i e Y es C, R 6 es -H; y si A es A-ii, R 1 es -OH. 16   17   Compuesto de ensayo 18   metatrexato 19