Una composición que comprende la uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal,

éster o tautómero de este y al menos una estatina, en donde dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y Ncarbamoilaspartato

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con la uridina, precursores biológicos o derivados de la uridina o sales, ésteres, tautómeros o análogos de estos ("compuestos relacionados con la uridina") para utilizar en el tratamiento de efectos secundarios de la terapia basada en la estatina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Existen numerosas terapias farmacológicas tales como AZT, corticosteroides, agentes quimioterapéuticos cancerígenos y fármacos hipercolesterolémicos, que se conocen por dar lugar a efectos secundarios potencialmente graves. Estos efectos pueden ser incapacitantes y puedan durar por la duración del tratamiento farmacológico causante o incluso después de que el tratamiento farmacológico se completa, afectando no solo a la capacidad del individuo para trabajar, sino también a la realización de las tareas simples involucradas en la vida cotidiana. Un grupo particular de fármacos, causantes de los efectos secundarios bien reconocidos, son las estatinas las cuales se utilizan comúnmente para tratar la hipercolesterolemia, una causa principal de enfermedad cardiovascular.

La enfermedad cardiovascular, es un término que abarca un amplio rango de enfermedades y síndromes relacionados con el deterioro de la función del corazón y su red asociada de los vasos sanguíneos dentro del cuerpo. A pesar de décadas de declive de la tasa de mortalidad en el mundo desarrollado, la enfermedad cardiovascular es aún la causa de muerte más común representando sola, aproximadamente un tercio de todas las muertes en los Estados Unidos en 1997. La enfermedad cardiovascular tiene muchas causas y se caracteriza por interacciones complejas entre el corazón, los vasos sanguíneos, órganos periféricos y los tejidos. Algunos tipos de enfermedad cardiovascular, tales como enfermedad coronaria o accidente cerebrovascular pueden aparecer de forma aguda y sin previo aviso, con frecuencia con severas consecuencias, incluyendo la muerte. Médicamente estas se manejan con tratamiento agresivo (fármacos y cirugía) seguido por un tratamiento crónico para prevenir la recurrencia. Otros tipos de enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión (presión arterial alta) y hiperlipidemia (colesterol alto) progresan lentamente, con frecuencia sin síntomas evidentes, y se deben manejar con dieta y terapias crónicas de fármacos a largo plazo.

Aunque el colesterol es un componente esencial de un cuerpo que funciona saludablemente, siendo necesario, entre otras cosas, para la formación de membranas funcionales, hormonas esteroidales y ácidos biliares, niveles excesivos, particularmente cuando se asocian con lipoproteínas de baja densidad (LDLs), constituyen un riesgo para la salud. Es bien establecido, que existe una relación de causa y efecto entre la hipercolesterolemia (niveles en sangre del colesterol excesivos) y enfermedad y mortalidad de la enfermedad de arteria coronaria (corazón). De las muertes resultantes de la enfermedad cardiovascular, más de tres cuartos se pueden atribuir a la arteriosclerosis y más específicamente a la aterosclerosis y sus complicaciones.

La arteriosclerosis, es una enfermedad generalizada de las arterias, que se desarrolla de una manera libre síntomas durante muchos años. La forma más común de arteriosclerosis es la aterosclerosis que con frecuencia da lugar a una enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad del riñón y enfermedad vascular periférica. La concentración del colesterol sanguíneo elevada, es un importante factor que contribuye en el desarrollo de la aterosclerosis. En situaciones de niveles excesivos del colesterol en sangre, el colesterol se deposita gradualmente en las paredes arteriales junto con otras grasas, resultando en la acumulación que desestabiliza el flujo libre de la sangre, con resultados potencialmente severos. Para bajar los niveles altos del colesterol, los pacientes se tratan con un rango de fármacos, la clase más común de estas son las estatinas. Los ejemplos de las estatinas de las que se incluyen la atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina y fluvastatina, son inhibidores de la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (reductasa HMGCoA). Mediante la inhibición de la reductasa HMGCoA e inhibiendo así, la conversión de HMGCoA a mevalonato, las estatinas actúan para reducir los niveles de colesterol en sangre/tejido.

También se ha reportado recientemente que, las estatinas tienen una potencial utilidad en el tratamiento de un amplio rango de condiciones incluyendo, pero no limitando a, demencia (The Lancet, 2000: 356; 1627-1631), varios tipos de cánceres, por ejemplo próstata, piel, pulmón, colon, vejiga, útero y riñón (Arch. Intern. Med. 2000,160 : 2363-2368), trastornos inmunes, trastornos de coagulación sanguínea, osteoporosis, enfermedades autoinmunes y anormalidades del ciclo celular.

Sin embargo, existe un número de efectos secundarios potencialmente graves asociados con la terapia basada en la estatina, incluyendo rabdomiolisis, dolor de cabeza, dolor de las articulaciones, fiebre, dolor muscular, dolor de espalda, calambres abdominales, trastorno del sueño, rinitis, sinusitis, vértigo, miopatía y fatiga. De las contraindicaciones para este grupo de fármacos, dos de los más comunes son la fatiga y/o el dolor muscular (con frecuencia denominados como "mialgia"). En los casos graves, estos síntomas pueden conducir al cese indeseable de la terapia vital. En casos raros, se ha reportado el desgaste muscular grave (rabdomiolisis). El riesgo de efectos secundarios desfavorables durante el tratamiento con las estatinas se incrementa con la administración concomitante de ciertos fármacos, tales como ciclosporina, derivados del ácido fíbrico (por ejemplo gemfibrozil), eritromicina, niacina y antifúngicos.

Por lo tanto, existe una necesidad para el tratamiento del dolor muscular y la fatiga y de otros efectos secundarios asociados con la terapia basada en la estatina.

BE-A-10059396, SU 988814A y DE 2462312 revela el uso de precursores de la uridina en el tratamiento de varias condiciones. WO 02/43721, una documento pertinente bajo el Artículo 54(3) EPC, revela las composiciones que comprenden uridina y su precursores, quinonas de fórmula (I) y al menos una estatina.

En la actualidad, se ha encontrado que la uridina, sus precursores biológicos o derivados o una sal, éster, tautómero o análogo de estos ("compuestos relacionados con la uridina"), pueden ser administrados últimamente en el tratamiento del dolor muscular y la fatiga y para el tratamiento de efectos secundarios desfavorables asociados con algunas terapias farmacológicas. Los compuestos relacionados de la uridina por consiguiente, pueden proporcionar una terapia adicional útil a ciertas terapias farmacológicas.

En una modalidad de la invención, se proporciona una composición que comprende la uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de este y al menos una estatina, en donde dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N-carbamoilaspartato.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición como se define anteriormente en donde la sal de un precursor de la uridina es el orotato de magnesio. La composición de la presente invención además puede comprender uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona el uso de la uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de este, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de uno o más efectos secundarios de la terapia basada en la estatina, en donde dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N-carbamoilaspartato

En incluso otra modalidad de la invención, se proporciona el uso del orotato de magnesio y opcionalmente uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento de uno o más efectos secundarios de la terapia basada...

Reivindicaciones para los siguientes Estado(s) Contratante(s): BG, CZ, EE, SI, SK

1. Una composición que comprende la uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de este y al menos una estatina, en donde dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y Ncarbamoilaspartato.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de uno o más efectos secundarios de la terapia basada en la estatina que comprende la uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster, o tautómero de estos y al menos una estatina, en donde dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N-carbamoilaspartato, en asociación con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el precursor de la uridina es el ácido orótico o una sal, éster, tautómero o análogo de estos.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la sal de un precursor de la uridina es el orotato de magnesio.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde al menos una estatina se selecciona de la atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina y fluvastatina.

6. Uso de uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de esta en la preparación de un medicamento para el tratamiento de uno o más efectos secundarios de la terapia basada en la estatina, en donde dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N-carbamoilaspartato.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el precursor de la uridina es el ácido orótico o una sal, éster o tautómero de estos

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la sal de un precursor de la uridina es el orotato de magnesio.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables adicionalmente se utilizan en la preparación de dicho medicamento.

10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 en donde dicho efecto secundario es uno o más de rabdomiolisis, dolor de cabeza, dolor de las articulaciones, fiebre, dolor muscular, dolor de espalda, calambres abdominales, trastorno del sueño, rinitis, sinusitis, vértigo, función anormal del hígado y fatiga.

11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde dicho efecto secundario es el dolor muscular.

12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde dicho efecto secundario es la fatiga.

13. Un kit o pack de combinación que comprende al menos una estatina y uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de este, en donde dicho pack

o kit se adapta para la administración simultánea, secuencial o por separado de la estatina y uridina, su precursor biológico o derivado o la sal, éster o tautómero de este, y dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y Ncarbamoilaspartato.

14. El kit o pack de combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el precursor de la uridina es el ácido orótico o una sal, éster o tautómero de estos.

15. El kit o pack de combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la sal de un precursor de la uridina es el orotato de magnesio.

16. El kit o pack de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde al menos una estatina se selecciona de la atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina y fluvastatina.