SOLUCIÓN QUE COMPRENDE N-ACETILCISTEÍNA Y ÁCIDO GLUCÓNICO Y MÉTODOS PARA REDUCIR, TRATAR Y/O PREVENIR EL ESTRÉS OXIDATIVO Y LA ACTIVACIÓN CELULAR.

Solución que es para ser usada para reducir, tratar y/o prevenir el estrés oxidativo y la activación celular y comprende N-acetilcisteína en una concentración que da lugar a una concentración de N-acetilcisteína 0,

1-18mM dentro de un flujo sanguíneo, y comprende además ácido glucónico en una concentración que da lugar a una concentración de ácido glucónico 0,4- 26mM dentro de un flujo sanguíneo, si la solución es administrada a un cuerpo humano o animal

ÁMBITO TÉCNICO

La presente invención se refiere a una solución para reducir, tratar y/o prevenir el estrés oxidativo y la activación celular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5

La activación celular y la circulación de células activadas, que conduce a o inicia la destrucción tisular severa, es un problema generalizado en muchas enfermedades agudas o crónicas, es decir, en la falla renal aguda o crónica, en la falla hepática, en el trauma postquirúrgico, en las quemaduras y en la diálisis peritoneal, así como en los sistemas de cultivo celular ex vivo o in vitro. La activación celular está definida como una inducción de una expresión génica proinflamatoria, una inducción de la producción y 10 liberación de citoquina y una acrecentada expresión de marcadores de superficie celular que modulan la invasión o la adherencia de células inmunes circulantes a la pared vascular.

Una consecuencia importante de la activación celular es la generación de un entorno de estrés oxidativo acrecentado. La formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) tanto a nivel intracelular como a nivel extracelular es un importante componente del mecanismo de defensa del huésped en el ser 15 humano. El equilibrio oxidativo es un componente integrante de la homeostasis del entorno interno que resulta de un perfecto equilibrio entre el mecanismo oxidativo y el mecanismo antioxidativo. A un desequilibrio de este sistema se le denomina estrés oxidativo y resulta tanto de un sistema eliminador de radicales de oxígeno severamente deteriorado (p. ej. deplecionado) como de una acrecentada producción de especies reactivas de oxígeno. 20

El estrés oxidativo puede acrecentar la activación celular por medio de la acción autocrina, paracrina e indirectamente también endocrina de especies reactivas de oxígeno, perpetuando con ello distintas señales de activación celular, tales como la transcripción nuclear de genes proinflamatorios (como p. ej. los relacionados con el factor NFkB), la síntesis y liberación de citoquinas (como p. ej. IL-6) y quimioquinas y la expresión de receptores de superficie celular (como p. ej. el CD11b). En otras palabras: 25 Hay un estímulo primario conduce al estrés oxidativo, y si persiste el estrés oxidativo, se ve acrecentada la activación celular.

La expresión “acción autocrina” significa que una célula secreta un compuesto químico (como p. ej. una especie reactiva de oxígeno) y este compuesto ocasiona otras señales en la misma célula.

La expresión “acción paracrina” significa que la célula diana está cerca de la célula liberadora de la 30 señal, y que la sustancia química señal es descompuesta demasiado rápidamente como para ser llevada a otras partes del cuerpo.

La expresión “acción endocrina indirecta” significa que como consecuencia de la acción autocrina o paracrina de especies reactivas de oxígeno de corta vida moléculas señal de vida más larga (como p. ej. hormonas, citoquinas o productos de reacción de especies reactivas de oxígeno y proteínas u otras 35 moléculas biológicas) son liberadas a la corriente sanguínea y actúan en células diana distribuidas por todo el cuerpo. La señalización endocrina es habitual aunque no exclusivamente crónica, o en otras palabras, actúa a largo plazo.

Una intervención para tratar y/o prevenir la activación celular y/o el estrés oxidativo significa que distintos compuestos que son responsables de la señalización para la activación celular son regulados por 40 medio de la eliminación de especies reactivas de oxígeno a distintos niveles, como p. ej. la inducción y liberación de citoquina, la expresión de marcadores de superficie y la transcripción nuclear de genes proinflamatorios. Esto puede incluir la acción indirecta en el sentido de que un compuesto que no tenga un efecto eliminador directo en las especies reactivas de oxígeno puede actuar acrecentando la síntesis o la biodisponibilidad de uno u otros varios compuestos que tengan un efecto eliminador de este tipo. 45

Esto puede también incluir a la combinación de distintos compuestos que comprenden a los miembros del grupo que consta de las sustancias antioxidativas de acción directa, es decir eliminadores, y las sustancias de acción indirecta.

Se han hecho varios intentos de abordar este problema. La WO 2001/28544 describe el uso de eliminadores de radicales libres dentro de soluciones de diálisis para esterilización gamma. 50

La US 5.474.992 da a conocer un antioxidante específico en una solución de diálisis o para inyección/infusión.

La WO 93/14796 da a conocer una solución de diálisis peritoneal (PD) que contiene un agente para eliminar radicales libres, tal como vitamina E, procisteína o superóxido dismutasa.

La WO 2004/014355 describe una solución de diálisis peritoneal con piruvato y un antioxidante 55 adicional.

La WO 2001/02004 se refiere a una solución de diálisis peritoneal con uno o varios antioxidantes, tales como N-acetilcisteína, que son añadidos para inhibir a las especies reactivas de oxígeno.

La WO 2000/64421 describe un método para reducir el efecto de estrés oxidativo en un paciente que tenga enfermedad renal y esté sometido a hemodiálisis crónica, comprendiendo dicho método el paso 5 de administrar N-acetilcisteína por vía intravenosa.

La US 6.355.682 da a conocer un método para tratar los daños ocasionados por la falla renal aguda, comprendiendo dicho método el paso de administrar N-acetilcisteína.

La WO 99/07419 se refiere a un método para tratar las deficiencias de nutrientes en pacientes de hemodiálisis y diálisis peritoneal. Los pacientes son dializados con una solución que contiene al menos 10 una vitamina.

La US 2003/0206972 está dirigida a una formulación que está destinada a inhibir la formación de radicales libres y el estrés oxidativo en animales de sangre caliente.

Además se ocupan de este problema otras varias publicaciones.

Vitko-Sarsat et al. tratan acerca de la activación inducida por AOPP (AOPP = productos proteicos 15 de oxidación avanzada) del metabolismo oxidativo de los monocitos y neutrófilos humanos como una diana potencial para el tratamiento con N-acetilcisteína en pacientes de diálisis (Kidney Int 2003, julio; 64:82-91).

Alonso et al. se refieren a la prevención de la nefropatía por radiocontraste con N-acetilcisteína en pacientes con enfermedad renal crónica y a pruebas relacionadas con ello (Am J Kidney Dis 2004 enero; 20 43:1-9).

Zaniew et al. tratan acerca de la influencia de la vitamina E y de la N-acetilcisteína en el estrés oxidativo intracelular en los linfocitos T en niños tratados con diálisis (Wiad Lek 2005; 58 Suppl 1:58-65).

Ortolani et al. investigan el efecto del glutatión y de la N-acetilcisteína en el daño lipoperoxidativo en pacientes con shock séptico inicial (Am J Respir Crit Care Med 2000 junio 161; 1907-11). 25

Heller et al. describen que la N-acetilcisteína reduce el estallido respiratorio pero aumenta la fagocitosis de neutrófilos en pacientes de unidad de cuidados intensivos (Crit Care Med 2001 febrero; 29:272-6).

Shimizu et al. publicaron un artículo titulado “N-acetylcysteine attenuates the progression of chronic renal failure” en Kidney Int 2005 noviembre; 68:2208-17. 30

Soldini et al. se ocupan de la farmacocinética de la N-acetilcisteína a continuación de repetida infusión intravenosa en pacientes hemodializados (Eur J Clin Pharmacol 2005 febrero; 60:859-64).

Allegra et al. se refieren a los estallidos oxidativos en los neutrófilos humanos y a su modulación in vitro mediante distintas concentraciones de N-acetilcisteína (Arzneimittelforschung 2002; 52:669-76).

Friedman et al. tratan acerca del efecto de la N-acetilcisteína en los niveles de homocisteína total 35 en plasma en la hemodiálisis en un estudio controlado aleatorizado (Am J Kidney Dis 2003 febrero; 41:442-6).

Tepel et al. tratan acerca de la capacidad del antioxidante acetilcisteína para reducir los eventos cardiovasculares en pacientes con insuficiencia renal de fase final (Circulation. 2003 25 febrero; 107(7):992-5). 40

En consecuencia, la activación celular y el estrés oxidativo están reconocidos como un trastorno metabólico general que conduce...

1. Solución que es para ser usada para reducir, tratar y/o prevenir el estrés oxidativo y la activación celular y comprende N-acetilcisteína en una concentración que da lugar a una concentración de N-acetilcisteína 0,1-18mM dentro de un flujo sanguíneo, y comprende además ácido glucónico en una concentración que da lugar a una concentración de ácido glucónico 0,4-5 26mM dentro de un flujo sanguíneo, si la solución es administrada a un cuerpo humano o animal.

2. Solución que es para ser usada según la reivindicación 1, en donde la solución da lugar a una concentración de N-acetilcisteína 0,1-10mM dentro de un flujo sanguíneo.

3. Solución que es para ser usada según la reivindicación 1 o 2 y comprende adicionalmente 10 vitamina C en una concentración que da lugar a una concentración de vitamina C 0,01-0,21mM dentro de un flujo sanguíneo.

4. Solución que es para ser usada según la reivindicación 3 y comprende vitamina C en una concentración que da lugar a una concentración de vitamina C 0,05-0,02mM dentro de un flujo sanguíneo. 15

5. Solución que es para ser usada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y comprende ácido glucónico en una concentración que da lugar a una concentración de ácido glucónico 0,4-12mM dentro de un flujo sanguíneo.

6. Solución que es para ser usada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y comprende adicionalmente glutatión en una concentración que da lugar a una concentración de glutatión 20 0,01-5mM dentro de un flujo sanguíneo.

7. Solución que es para ser usada según la reivindicación 6 y comprende glutatión en una concentración que da lugar a una concentración de glutatión 0,01-0,5mM dentro de un flujo sanguíneo.

8. Solución que es para ser usada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la 25 solución da lugar a una cantidad adicional de un 0,2-2% en peso de albúmina de suero humano en el flujo sanguíneo.

9. Solución que es para ser usada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la solución comprende adicionalmente un 0,2-20% en peso de albúmina de suero humano.