PROCEDIMIENTO DE DOPADO DE SUPERFICIES.

La presente invención se refiere a bombardeo de superficies de objetos, tales como dispositivos médicos, con dopantes. Antecedentes de la invención ES 2 366 261 T3 El bombardeo de superficies metálicas con materiales abrasivos, denominados de esta manera, está encontrando un número creciente de aplicaciones técnicas en los últimos años. Técnicas tales como limpieza a chorro de granalla cortante, chorro de granalla, chorro de arena, martillado de granalla y microabrasión se encuentran comprendidas dentro de esta categoría de técnicas de tratamiento de superficies. En cada una de estas técnicas, generalmente, un material abrasivo, granalla o granalla cortante, se mezcla con un fluido y se dispara a elevada velocidad para impactar la superficie que se va a tratar La técnica usada para disparar el material abrasivo se puede clasificar como húmeda o seca, dependiendo de la elección del medio fluido usado para disparar el abrasivo a la superficie, usualmente agua y aire respectivamente. Se usa el término genérico bombardeo abrasivo para referirse a todas las técnicas mencionadas es esta memoria descriptiva. Las aplicaciones de estas tecnologías incluyen el corte de metales, el trabajo en frío de las superficies metálicas para inducir características de tensión deseables y el pretratamiento de las superficies para inducir una textura deseable (rugosidad de la superficie) a objeto de aumentar la adhesión de los materiales de revestimiento adicionales. (Véase Solomon y col., Welding research, octubre de 2003: p. 278-287; Momber y col., Tribology International, 2002. 35: p. 271­ 281; Arola y col., J. Biomed. Mat. Res., 2000. 53(5): p. 536-546; y Arola y Hall, Machining science and technology, 2004. 8(2): p. 171-192.). Un ejemplo de lo último se encuentra en el sector biomédico donde los implantes de titanio se limpian con chorro de granalla cortante con alúmina o sílice para conseguir un nivel óptimo de rugosidad de la superficie que maximizara la adhesión de los revestimientos de hidroxiapatita mediante pulverización con plasma. Los implantes revestidos de HA son deseables debido a las propiedades biomiméticas de la capa de apatita, pero es también necesaria una fuerza de unión entre la superficie de titanio y la capa de apatita. Se sabe desde hace algún tiempo que durante el bombardeo de estas superficies, algo del material abrasivo llega a impregnarse en la superficie del propio metal, lo que ha generado alo de interés en estas técnicas como posibles candidatas para modificar la química de la superficie en general (Véase Arola y col., y Arola y Hall, más arriba). De nuevo, con referencia al sector biomédico, un estudio ha observado el chorro de granalla como medio de colocar una capa de hidroxiapatito directamente sobre una superficie de titanio en un esfuerzo por derivatizar el costoso procedimiento de pulverización mediante plasma. Ishikawa, K., y col., Blast coating method: new method of coating titanium surface with Hydroxyapatite at room temperature. J. Biomed. Mat. Res., 1997, 38: p. 129-134. En este estudio, se usó HA con una distribución de tamaño de partículas sin especificar como abrasivo. Sin embargo, dado que la capa de apatito depositada podría retirarse con un régimen suave de lavado, parece que no se consiguió una fuerte unión con la superficie del metal. Choi y col. (KR20030078480) se refieren al uso de una única partícula de fosfato de calcio como medios de limpieza con chorro de granalla cortante al objeto de incluir la granalla en la superficie de implantes dentales, pero se dan a conocer partículas de 190 µm en exceso. La Patente de los Estados Unidos Nº 6.502.442 ([6]) se refiere al uso de HA sinterizado como abrasivo usando agua como medio fluido. Se ha conseguido alguna impregnación de HA en este ejemplo a medida que se ha procesado térmicamente el HA. Muller y col. (documento US2004158330) dan a conocer partículas del chorro que comprenden fosfato de calcio contenido en una matriz vítrea. Otras divulgaciones (por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos N os 4.752.457 y 6.210.715) describen procedimientos para la fabricación de microesferas de fosfato de calcio que comprenden normalmente un componente polimérico y complejos procedimientos de fabricación de las mismas, pero no se ha elucidado su eficacia como medios de limpieza a chorro. El sistema Rocatec TM para el tratamiento con silicio de superficies metálicas y otras superficies usa también partículas individuales que tienen múltiples componentes. Esta tecnología se usa extensamente en la arena dental. En este ejemplo, una partícula de alúmina que tiene una capa adherente externa de sílice se impulsa a una superficie precorrugada y tras impactar, el calor local generado en la proximidad del impacto produce que la capa externa de sílice granallada llegue a fusionarse en la superficie en un procedimiento denominado ceramización. Bru-Magniez y col. (Patente de los Estados Unidos Nº 6.431.958) han dado a conocer materiales abrasivos duros con múltiples capas estratificadas para uso en técnicas de bombardeo abrasivo mediante chorro para modificar superficies. En este ejemplo, el objetivo del procedimiento fue incluir o unir de otra forma la capa estratificada alrededor de las partículas abrasivas a la superficie que se estaba tratando. La capa externa comprende al menos un polímero mientras que el 2 ES 2 366 261 T3 material cerámico de elección del núcleo es un óxido, carburo, nitruro, o carbonitruro. Se ha propuesto el uso de múltiples capas poliméricas estratificadas. Lange y col. (Patente de los Estados Unidos Nº 6.468.658) han dado a conocer una partícula compuesta por una material base núcleo y una capa adherente externa de dióxido de titanio a objeto de limpieza a chorro. Aplicaciones adicionales de bombardeo abrasivo para los objetivos de modificación superficial se encuentran en el sector biomédico tal como por ejemplo el uso de microabrasión para limpiar escoria de óxido de los puntales de las prótesis endovasculares maquinadas a laser y las superficies de marcapasos y desfibriladores con sílice para aumentar la adhesión de revestimientos poliméricos adicionales al dispositivo. Una cosa en común entre estos ejemplos es el uso de un único tipo de partícula sólida en la corriente de fluido El reciente interés significativo en la tecnología de la modificación superficial en lo que respecta a los dispositivos biomédicos está impulsado por los éxitos de la Prótesis Endovascular Eluyente de Fármacos (DES) Debido a la introducción de las técnicas endovasculares en los años 90, las estrategias de revascularización han cambiado drásticamente durante los últimos años. Sin embargo, en la restenosis de la prótesis endovascular (ISR) permanece un problema en el que la ruptura del revestimiento del vaso en el sitio de la prótesis endovascular puede producir la activación plaquetaria, la secreción de los mediadores de la inflamación y eventualmente, la formación de células del músculo liso (SNC), un proceso análogo a la formación de la costra en el lugar de una herida Además, ya que la prótesis endovascular entra en contacto con la sangre no debería inducir una reacción de cuerpo extraño (FBR) en el tejido o las células de la sangre, es decir, debería ser biocompatible. La DES usa la tecnología de la modificación superficial para combatir estos problemas en los que se usa la superficie de la prótesis endovascular para administrar los agentes activos (agentes antirestenóticos y antitrombóticos), usualmente, en una matriz polimérica localmente en el sitio del dispositivo en el que son más necesarios Esta tecnología fue introducida de manera pionera por Cordis con su prótesis endovascular Cypher que recibió la aprobación de la FDA en 2003. Debido entonces a que aparecieron en el mercado numerosas otras DES todas reivindicando la reducción de la ISR y la trombosis en pacientes que tenían procedimientos de intervención coronaria percutánea (ICP). Todos estos dispositivos activos usan una matriz polimérica para transportar el fármaco sobre la superficie de la prótesis endovascular y controlan sus características de elución in vivo. Sin embargo, han surgido problemas con la DES atribuidos a numerosos factores, entre ellos, conseguir un control apropiado de las características de la elución del(de los) fármaco(s). Se ha identificado la matriz polimérica (que se degrada con el tiempo para liberar el fármaco y los productos de la degradación polimérica) como posible culpable en pacientes con hipersensibilidad de esta manera, se han hecho continuos esfuerzo para desarrollar nuevos procedimientos para controlar la administración y la elución de los fármacos. Una gran parte de la técnica anterior en el campo de las prótesis endovasculares se ha dirigido a conseguir revestimientos pasivos sobre la superficie de las... [Seguir leyendo]

1.- Un procedimiento de tratamiento de una superficie de un objeto, en el que el objeto es un artículo metálico, comprendiendo el procedimiento: administrar sustancialmente de manera simultánea un primer conjunto de partículas que comprende un dopante (6) y un segundo conjunto de partículas que comprende un abrasivo (4) procedentes de al menos un chorro fluido (2) a una superficie (10) del objeto, para impregnar la superficie del objeto con el dopante (6); en el que el procedimiento comprende además eliminar un óxido metálico de la superficie del sustrato metálico para exponer una superficie metálica, limpiando abrasivamente mediante chorro de granalla el óxido metálico con el segundo conjunto de partículas sustancialmente de manera simultánea con la administración del primer conjunto de partículas. 2.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el sustrato se selecciona entre titanio, acero inoxidable, aluminio, y nitinol. 3.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en el que al menos un chorro fluido (2) funciona a una presión que varía desde 0,5 a 100 bares; p en el que al menos un chorro fluido funciona a una presión que varía desde 1 a 30 bares; o en el que al menos un chorro fluido funciona a una presión que varía desde 1 a 10 bares; o en el que al menos un chorro fluido funciona a una presión que varía desde 0,5 a 100 bares; o en el que al menos un chorro fluido funciona a una presión que varía desde 1 a 30 bares; o en el que al menos un chorro fluido funciona a una presión que varía desde 3 a 10 bares; 4.- Un procedimiento tal como el que se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el metal se selecciona entre titanio, aleaciones de titanio, aleaciones ferrosas, acero inoxidable, aleaciones de acero inoxidable, acero al carbono, aleaciones de acero al carbono, aluminio, aleaciones de aluminio, níquel, aleaciones de níquel, aleaciones de níquel titanio, tántalo, aleaciones de tántalo, niobio, aleaciones de niobio, cromo, aleaciones de cromo, cobalto, aleaciones de cobalto, metales preciosos, y aleaciones de metales preciosos; y preferiblemente en el que el metal se selecciona entre titanio, aluminio, acero inoxidable, y nitinol. 5.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el objeto es un dispositivo médico implantable. 6.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el objeto se selecciona entre un catéter, alambres de guiado, y cestas usadas en la eliminación de calcificaciones patológicas. 7.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que la administración se lleva a cabo en un ambiente inerte. 8.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el dopante (6) se selecciona entre polímeros, metales, cerámicas y sus combinaciones; o en el que el dopante comprende dos o más materiales diferentes, o en el que el dopante es un óxido metálico; o ES 2 366 261 T3 en el que el dopante se selecciona entre titanato de bario, titanato de calcio, titanato de sodio, zeolita, zeolita silícea, zeolitas que contienen fósforo, sílice, alúmina, circonio, carbonato de calcio, vidrio biocompatible, vidrio de fosfato de calcio, y dióxido de titanio. 9.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el dopante (6) es un agente osteoconductor u osteointegrador. 10.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 9, en el que el agente osteoconductor u osteointegrador se selecciona entre fosfatos de calcio modificados. 11.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 9 o en la reivindicación 10, en el que el agente osteoconductor u osteointegrador se selecciona entre Ca5(PO 4) 3OH, CaHPO 4·2H 2O, CaHPO 4, Ca 8H 2(PO 4) 6·5H 2O, ­ Ca3(PO 4) 2, ß-Ca 3(PO 4) 2, y sus combinaciones. 26 12.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 10 o en la reivindicación 11, en el que el fosfato de calcio modificado contiene al menos un anión seleccionado entre carbonato, cloruro, fluoruro, silicato o aluminato; y/o en el que el fosfato de calcio modificado contiene al menos un catión seleccionado entre protones, potasio, sodio, magnesio, bario y estroncio. 13.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el dopante (6) es un agente terapéutico. 14.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 13, en el que el agente terapéutico está inmovilizado sobre o en un material portador. 15.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 14, en el que el material portador se selecciona entre polímeros fosfato de calcio, dióxido de titanio, sílice, biopolímeros, vidrios biocompatibles, zeolita, hueso desmineralizado, hueso desproteinizado, hueso aloinjertado, y sus combinaciones de materiales compuestos. 16.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 15, en el que los polímeros se seleccionan entre poliuretanos, polietilentereftalato, copolímero de PLLA-ácido poliglicólico (PGA) (PLGA), policaprolactona, copolímero de poli-(hidroxibutirato/hidroxivalerato), poli(vinilpirrolidona), politetrafluoroetileno, poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(eteruretanourea), siliconas, acrílicos, epóxidos, poliésteres, uretanos, parlenos, polímeros de polifosfaceno, fluoropolímeros, poliamidas, poliolefina, y sus mezclas y copolímeros; o en el que los biopolímeros se seleccionan entre polisacáridos, gelatina, colágeno, alginato, ácido hialurónico, ácido algínico, carragenato, condroitina, pectina, quitosán, y sus derivados, mezclas y copolímeros. 17.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 14, en el que el agente terapéutico se selecciona entre fármacos anticancerosos, fármacos antiinflamatorios, inmunosupresores, un antibiótico, heparina, una proteína funcional, una proteína reguladora, proteínas estructurales, oligopéptidos, péptidos antigénicos, ácidos nucleicos, inmunógenos, y sus combinaciones. 18. Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 17 en el que los fármacos anticancerosos se seleccionan acivicina, aclarubicina, acodazol, acronicina, adozelesina, alanosina, aldesleucina, alopurinol de sodio, altretamina, aminoglutetimida, amonafida, ampligen, amsacrina, andrógenos, anguidina, glicinato de afidicolina , asaley, asparaginasa, 5-azacitidina, azatioprina, Bacilo de calmette-guerin (BCG), Antifol de Baker (soluble), beta-2-desoxitioguanosina, clorhidrato de bisantreno, sulfato de bleomicina , busulfan, butionina sulfoximina, BWA 773U82, BW 502U83.HCl, BW 7U85 mesilato, ceracemida, carbetimer, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cloroquinoxalina-sulfonamida, clorozotocina, cromomicina A3, cisplatino, cladribina, corticosteroides, Corynebacterium parvum, CPT-11, crisnatol, ciclocitidina, ciclofosfamida, citarabina, citembena, maleato dabis , dacarbazina, dactinomicina, clorhidrato de daunorubicina, deazauridina, dexrazoxano, dianhidrogalactitol, diazicuona, dibromodulcitol, didemnina B, dietilditiocarbamato, diglicoaldehído, dihidro-5-azacitidina, doxorubicina, equinomicina, edatrexato, edelfosina, eflomitina, solución de Elliott, elsamitrucina, epirubicina, esorubicina, fosfato de estramustina , estrógenos, etanidazol, etiofos, etopósido, fadrazol, fazarabina, fenretinida, filgrastim, finasteride, flavona de ácido acético , floxuridina, fosfato de fludarabina , 5-fluorouracilo, Fluosol.RTM., flutamida, nitrato de galio, gemcitabina, acetato de goserelina , hepsulfame, hexametileno bisacetamida, homoharringtonina, sulfato de hidrazina , 4-hidroxiandrostenediona, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina, ifosfamida, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina-1 alfa y beta, interleucina-3, interleucina-4, interleucina-6, 4-ipomeanol, iproplatino, isotretinoína, leucovorina de calcio, acetato de leuprólido, levamisol, daunorubicina liposomal, doxorubicina encapsulada en liposomas, lomustina, lonidamina, maitansina, clorhidrato de mecloretamina, melfalan, menogaril, merbarona, 6-mercaptopurina, mesna, resto de extracción con metanol de Bacillus de calmette-guerin, metotrexato, N-metilformamida, mifepristona, mitoguazona, mitomicina-C, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, factor estimulador de colonias de monocitos/macrófagos, nabilona, nafoxidina, neocarzinostatina, acetato de octreótido, ormaplatino, oxaliplatino, paclitaxel, pala, pentostatina, piperazinodiona, pipobroman, pirarubicina, piritrexim, clorhidrato de piroxantrona, PIXY-321, plicamicina, porfímero de sodio, prednimustina, procarbazina, progestinas, pirazofurina, razoxana, sargramostima, semustina, espirogermanio, espiromustina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, suramina de sodio, tamoxifen, taxotere, tegafur, tenipósido, tereftalamidina, teroxirona, tioguanina, tiotepa, inyección de timidina, tiazofurina, topotecan, toremifeno, tretinoína, clorhidrato de trifluoperazina, trifluridina, trimetrexato, factor de necrosis tumoral, mostaza de uracilo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, vinorelbina, vinzolidina, Yoshi 864, zorubicina, y sus mezclas; o ES 2 366 261 T3 en el que los fármacos antiinflamatorios se seleccionan entre fármacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de COX-2, glucocorticoides, y sus mezclas. 19.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 18, en el que los fármacos antiinflamatorios no 27 esteroideos se seleccionan entre aspirina, diclofenaco, indometacina, sulindaco, ketoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, tenoxicam, tolmetina, ketorolaco, oxaprozina, ácido mefenámico, fenoprofeno, nabumetona, acetaminofeno, y sus mezclas, o en el que los inhibidores COX-2 están seleccionados de nimesulida, NS-398, flosulid, L­ 745337, celecoxib, rofecoxib, SC-57666, DuP-697, parecoxib de sodio, JTE-522, valdecoxib, SC-58125, etoricoxib, RS­ 57067, L-748780, L-761066, APHS, etodolaco, meloxicam, S-2474, y sus mezclas; o en el que los glucocorticoides se seleccionan entre tales como hidrocortisona, cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, meprednisona, triamcinolona, parametasona, fluprednisolona, betametasona, dexametasona, fludrocortisona, desoxicorticosterona, y sus mezclas. 20.- Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 17, en el que los antibióticos se escogen entre tobramicina, vancomicina, gentamicina, ampicilina, penicilina, cefalosporina C, cefalexina, cefaclor, cefamandol y ciprofloxacina, y sus mezclas, o en el que las proteínas se escogen entre albúmina, caseína, gelatina, lisozima, fibronectina, fibrina, quitosán, polilisina, polialanina, policisteína, Proteína Morfogenética Ósea (BMP), Factor de crecimiento Epidérmico (EGF), Factor de Crecimiento de los Fibroblastos (bFGF), Factor de crecimiento Nervioso (NGF), Factor de Crecimiento Derivado de Hueso (BDGF), Factor -.beta.1 de Crecimiento Transformante (TGF-.beta.1), Factor­ .beta. de Crecimiento Transformante (TGF-.beta.), el tripéptido arginina-glicina-ácido aspártico (RGD), vitamina D3, dexametasona, y la Hormona de crecimiento humano (hGH), factores de crecimiento epidérmicos, factor de crecimiento transformante, factor ß de crecimiento transformante, factores de crecimiento de vaccinia, factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento de tipo insulina, factores de crecimiento derivados de plaquetas, factores de crecimiento derivados de cartílago, interleucina-2, factores de crecimiento de células nerviosas, factores de crecimiento de células hemopoiéticas, factores de crecimiento de linfocitos, proteínas morfogénicas óseas, factores osteogénicos, factores condrogénicos, o/y sus mezclas. en el que la heparina se selecciona entre heparina recombinante, derivados de heparina, y análogos de heparina o sus combinaciones; o en el que el oligopéptido es un oligopéptido bactericida; o en el que el inmunógeno es un antígeno vírico, un antígeno bacteriano, un antígeno fúngico, un antígeno parasítico, antígenos tumorales, un fragmento de péptido de un antígeno tumoral, antígenos específicos metaestáticos, una vacuna pasiva o activa, una vacuna sintética o una subunidad de vacuna. 21.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el dopante (6) es un material radiopaco, y preferiblemente, en el que el material radiopaco se escoge entre metales alcalinotérreos, metales de transición, metales de tierras raras, y óxidos, sulfatos, fosfatos y sus combinaciones; o en el que el material radiopaco es un polímero. ES 2 366 261 T3 22.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el primer y el segundo conjunto de partículas se administran a la superficie procedentes de mismo chorro fluido. 23.- Un procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que el primer y el segundo conjunto de partículas se administran a la superficie procedentes de chorros fluidos separados. 28 ES 2 366 261 T3 29 ES 2 366 261 T3 ES 2 366 261 T3 31 ES 2 366 261 T3 32 ES 2 366 261 T3 33 ES 2 366 261 T3 34 ES 2 366 261 T3 ES 2 366 261 T3 36 ES 2 366 261 T3 37 ES 2 366 261 T3 38 ES 2 366 261 T3 39 ES 2 366 261 T3 ES 2 366 261 T3 41 ES 2 366 261 T3 42 ES 2 366 261 T3 43 ES 2 366 261 T3 44 ES 2 366 261 T3 ES 2 366 261 T3 46 ES 2 366 261 T3 47 ES 2 366 261 T3 48 ES 2 366 261 T3 49 ES 2 366 261 T3 ES 2 366 261 T3 51 ES 2 366 261 T3 52