Una preparación líquida de fármaco que tiene un pH de 2,5 a 4,0, que comprende fudosteína y un ácido.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación líquida de fármaco que contiene fudosteína y, más particularmente, a una preparación líquida de fármaco que está libre de cambio de color y sedimentación durante su almacenamiento durante un largo periodo de tiempo a pesar de la inclusión de fudosteína y que puede usarse ventajosamente como un expectorante.

Técnica anterior

La fudosteína es un nombre no registrado para S-(3-hidroxipropil)-L-cisteína de la siguiente fórmula (I) y es útil como un fármaco que muestra un efecto expectorante (Publicación de Patente Japonesa Examinada Nº 7-88352).

**(Ver fórmula)**

Los pacientes de bronquitis crónica o asma bronquial tienen las glándulas de la submucosa del epitelio respiratorio inflamadas, segregan una mayor cantidad de mucosidad epitelial debido a la excesiva formación de células caliciformes, y sufren de dificultades de expectoración debido a la excesiva segregación de mucina durante la enfermedad. Por estas razones, estos pacientes tienen síntomas subjetivos tales como flemas que bloquean el tracto respiratorio periférico en el pecho y dificultad en la expulsión de flemas en el tracto respiratorio central. La fudosteína es muy útil como expectorante, ya que el fármaco mejora significativamente estos síntomas en una dosis clínica.

Convencionalmente, una preparación sólida que usa un almidón, por ejemplo, como un portador se ha conocido como una preparación de fudosteína (Solicitud de Patente Japonesa abierta a la Inspección Pública Nº 11-35459). El documento US 5.047.428 desvela un expectorante que comprende un derivado de hidroxialquil-cisteína, por ejemplo, fudosteína. Sin embargo, no ha habido ninguna preparación líquida de fudosteína que pueden tomar fácilmente un paciente de asma o similares debido a un problema de estabilidad.

La razón es porque una solución de fudosteína muestra cambio en el color y produce sedimentación con el paso del tiempo. Aunque estos fenómenos no tienen un efecto directo sobre la eficacia del fármaco, el cambio en el color y la sedimentación provocan ansiedad entre los pacientes que toman oralmente el fármaco y reducen extraordinariamente el valor comercial del fármaco. Ya que la fudosteína tiene un sabor peculiar que da una sensación desagradable tras la dosis, la fudosteína se hace preferentemente en preparación de jarabe añadiendo un edulcorante. Sin embargo, la sacarosa y glucosa comúnmente usadas para las preparaciones de jarabe, si se añaden a una preparación de jarabe de fudosteína, reaccionan con la fudosteína y oscurecen el color de la solución. Este fenómeno también perjudica excesivamente el valor comercial.

Por lo tanto, se ha deseado el desarrollo de una preparación de un fármaco líquido que contenga fudosteína libre de cambio de color y de sedimentación durante su almacenamiento prolongado y que pueda tomarse fácilmente. Un objeto de la presente invención es proporcionar tal preparación líquida de fármaco.

Divulgación de la invención

Como resultado de estudios exhaustivos sobre composiciones de preparaciones líquidas de fudosteína y aditivos a tales composiciones para conseguir el anterior objeto, los inventores de la presente invención han descubierto que la fudosteína se decolora fácilmente en una región neutral, pero cambia de color solamente con dificultad y no tiene problema de sedimentación en una región ácida. Los inventores han descubierto además que si se usa alcohol de azúcar, trehalosa o un edulcorante que tenga un alto grado de dulzor como el edulcorante, puede evitarse el problema de oscurecimiento de la solución. Estos hallazgos han llevado a la finalización de la presente invención.

Específicamente, la presente invención proporciona una preparación líquida de fármaco que tiene un pH de 2,5 a 4,0, comprendiendo fudosteína y un ácido.

La presente invención también proporciona dicha preparación líquida de fármaco que además comprende alcohol de azúcar, trehalosa o un edulcorante que tenga un alto grado de dulzor como el edulcorante.

Mejor modo de realizar la invención

La preparación líquida de fármaco de la presente invención puede prepararse añadiendo un ácido a una solución de fudosteína para proporcionar una solución que tenga un pH ácido de acuerdo con un método convencional.

Aunque no hay limitaciones específicas, el contenido de fudosteína contenido como componente efectivo en las preparaciones líquidas de fármaco de la presente invención es aproximadamente 1-20 peso/vol% (en lo sucesivo indicado como “%”), preferentemente 2-10%, e incluso más preferentemente 4-8%.

Se usa agua como el disolvente para disolver fudosteína. Opcionalmente, pueden añadirse otros disolventes tales como etanol deshidratado, etanol, glicol de propileno, glicerina concentrada, glicerol, glicérido, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 60, aceite de ricino polioxil 35, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, Macrogol 200, Macrogol 300, Macrogol 400, Macrogol 600, Macrogol 4000 y Lauromacrogol.

Como el ácido añadido a la preparación líquida de fármaco de la presente invención, pueden dase ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos. Como un ácido inorgánico, puede usarse ácido hidroclórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y similares. Como un ácido orgánico, pueden usarse ácido acético, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido glucónico, glucono-d-lactona y similares. Estos ácidos pueden usarse bien individualmente o en combinación de dos o más.

La preparación líquida del fármaco de la presente invención puede tener un pH ácido, si se añade el ácido anterior. El pH es 4,0-2,5.

Preferentemente, un edulcorante tal como alcohol de azúcar, trehalosa o un edulcorante que tenga un alto grado de dulzor puede además añadirse a la preparación líquida de fármaco de la presente invención. Como ejemplos del alcohol de azúcar que pueden añadirse, pueden darse alcoholes polihídricos con una estructura en cadena obtenidos mediante reducción del grupo carbonilo de aldosa o cetosa y alcoholes cíclicos de azúcar. Los ejemplos específicos incluyen alcoholes polihídricos con una estructura en cadena que tienen 3-11 átomos de carbono tales como D-sorbitol, D-manitol, xilitol, eritritol, D-arabitol y dulcitol, y alcoholes cíclicos de azúcar tales como maltitol, platinit (palatinosa reducida), xilosa, inositol y lactitol. De estos, D-sorbitol, D-manitol, xilitol y eritritol son preferentes. Como ejemplos del edulcorante con elevado dulzor, pueden darse stevia, aspartamo, taumatina, sucralosa, sacarina y su sal y ácido glicirricínico y su sal. De estos, stevia, aspartamo, sacarina y sacarina sódica son preferentes. Estos edulcorantes pueden usarse bien individualmente o en combinación de dos o más.

Cuando se usa alcohol de azúcar o trehalosa en la preparación líquida de fármaco de la presente invención, la cantidad incorporada es 1-50%, preferentemente 5-40%, y más preferentemente 10-30%. Si se añade el edulcorante con un elevado grado de dulzor, la cantidad añadida es 0,01-1,0%. La adición del edulcorante en una cantidad de este nivel oculta el sabor peculiar que posee la fudosteína, mientras que previene el oscurecimiento de la solución.

Otros componentes opcionales que son farmacéuticamente aceptables pueden añadirse además a la preparación líquida de fármaco de la presente invención. Tales componentes opcionales incluyen espesantes tales como alginato sódico, polímero de carboxivinilo, sodio carmelloso, goma xantana, celulosa cristalina·sodio carmelloso, celulosa de hidroxietilo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y alcohol de polivinilo; conservantes tales como ácido sórbico y su sal, ácido benzoico y su sal, parabenos (etil parahidroxibenzoato, metil p-oxibenzoato, butil poxibenzoato, parahidroxibenzoato de propilo, etc.); colorantes tales como colorantes naturales (caramelo, βcaroteno, etc.) y colorantes artificiales (tintes comestibles, fosfato sódico de riboflavina, etc.); y perfumes tales como aceite de naranja, aceite de limón, mentol, vanilina, sabores de frutas (fresa, piña, naranja, manzana, limón, lima, pomelo, etc.), sabores no refinados de fármaco (hierba, menta, etc.), sabores del tipo bebidas (coco, té, soda de limón, etc.), y sabores del tipo productos de confitería (chocolate, yogur,... [Seguir leyendo]

1. Una preparación líquida de fármaco que tiene un pH de 2,5 a 4,0, que comprende fudosteína y un ácido.

2. Una preparación líquida de fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende alcohol de azúcar, trehalosa o un edulcorante que tiene un grado elevado de dulzor como un edulcorante.

3. La preparación líquida de fármaco de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el alcohol de azúcar es D-sorbitol,

D-manitol, xilitol o eritritol. 10

4. La preparación líquida de fármaco de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el edulcorante que tiene un grado elevado de dulzor es stevia, aspartamo, sacarina o sacarina sódica.

5. La preparación líquida de fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el ácido

15 es uno o más ácidos seleccionados del grupo consistente en ácido hidroclórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico y ácido fumárico.