MEDICAMENTO CAPAZ DE INHIBIR LA ACTIVACIÓN DEL FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN KLF5.

Medicamento capaz de inhibir la activación del factor de transcripción KLF5 Campo técnico La presente invención se refiere a un medicamento que comprende un compuesto de poliprenilo acíclico como principio activo y que tiene una acción inhibidora frente a la activación del factor de transcripción KLF5. Antecedentes de la técnica ES 2 367 802 T3 En los últimos años, ha aumentado de manera creciente la incidencia de enfermedades vasculares incluyendo la arterioesclerosis, y el desarrollo de medicamentos para el tratamiento profiláctico o terapéutico de las enfermedades vasculares es un tema muy importante en Japón debido al envejecimiento de la población. El crecimiento de las células vasculares del músculo liso está profundamente implicado en la aparición de restenosis tras la cirugía reconstructiva vascular de las arterias coronarias, que se lleva a cabo como tratamiento de la arterioesclerosis y de las cardiopatías isquémicas. Sin embargo, las características de los músculos lisos de los vasos sanguíneos lesionados y las características y propiedades de los vasos sanguíneos en el proceso de la ontogenia permanecen aún sin aclarar. El esclarecimiento del mecanismo molecular responsable de la diferenciación y el desarrollo de los músculos lisos puede posiblemente estimular el desarrollo de agentes para el tratamiento profiláctico/terapéutico de las enfermedades vasculares que implican a los músculos lisos vasculares, un ejemplo típico de las cuales es la arterioesclerosis. Además, las células del músculo liso se caracterizan por la plasticidad de sus rasgos. Aunque se observan células diferenciadas de tipo constrictivo en vasos sanguíneos normales, en las lesiones vasculares se observa la conversión de sus rasgos en los de células del músculo liso diferenciadas que tienen potencia de proliferación. La comprensión del mecanismo de diferenciación de las células del músculo liso puede convertirse en una pista para el esclarecimiento de dolencias patológicas de enfermedades vasculares, y además, para el desarrollo de terapias novedosas. Durante los estudios del control de la expresión del gen de la cadena pesada de miosina del músculo liso, que se expresa específicamente en células del músculo liso desdiferenciadas, los inventores de la presente invención aislaron satisfactoriamente el factor KLF5 de regulación de la transcripción (factores 5 de tipo Kruppel) BTEB2/IKLF (de ahora en adelante denominado KLF5 en la memoria descriptiva), que es responsable de la regulación de la expresión de este gen (Circulation Research, 85, pp.182-191, 1999). KLF5 se expresa en los vasos sanguíneos durante los periodos fetal y neonatal, y su nivel de expresión disminuye en adultos. Sin embargo, su expresión está inducida en lesiones de los vasos sanguíneos tales como las de arterioesclerosis. Sin embargo, el crecimiento de los músculos lisos está inhibido específicamente en el experimento de sentido contrario en el que se inhibe la expresión de KLF5. Se considera que KLF5 es un importante factor responsable del crecimiento de los músculos lisos. Por tanto, se espera que si se desarrolla un medicamento que tenga una acción inhibidora frente a la actividad de KLF5, el medicamento sería útil como un medicamento novedoso para los tratamientos profiláctico y terapéutico de las enfermedades vasculares. Los inventores de la presente invención han encontrado un procedimiento para evaluar una sustancia que regula la conversión de los rasgos de las células del músculo liso, utilizando la característica de KLF5 de que se une a un promotor de una proteína que agrava la arterioesclerosis para inducir una elevada actividad de expresión de la misma, y un procedimiento para proporcionar una célula huésped usada para dicho procedimiento de evaluación (Publicación de Patente Japonesa no examinada por el público (Kokai) Nº 11-318450). Además, los inventores de la presente invención construyeron también satisfactoriamente un ratón con el KLF5 inactivado (Nature Medicine, 8, pp.856-863, 2002). Se observó letalidad embriónica en homocigotos de este ratón inactivado (knock-out), y aunque los nacimientos hetericogóticos vivos parecían aparentemente normales, se encontró una notable disminución en la reacción de hiperplasia de la íntima en respuesta a lesión vascular, una disminución en la hipertrofia cardiaca y fibrosis inducida por angiotensina II, y similares. Además, el nivel del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) en los heterocigotos disminuyó hasta aproximadamente la mitad del nivel en los animales tipo silvestre, y de esta manera, se encontró que PDGF era un gen diana de la regulación de la transcripción por KLF5. Además, un derivado de ácido retinoico (agonista de ácido retinoico, Am80) inhibió la transcripción de PDGF-A inducida por KLF5 en un ensayo usando células indicadoras, e inhibió también la formación de la nueva íntima en los vasos sanguíneos lesionados cuando se administró a ratones tipo silvestre. Por el contrario, un antagonista de ácido retinoico promovió la transcripción de PDGF-A, y promovió también la formación de la nueva íntima en vasos sanguíneos lesionados cuando se administró a ratones tipo silvestre (Nature Medicine, 8, pp.856-863, 2002). El ácido (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentanoico (a partir de ahora en esta memoria descriptiva, esta sustancia se denomina también NIK-33), uno de los compuestos de poliprenilo acíclicos, es conocido por presentar afinidad por las proteínas de unión a ácido retinoico y a los receptores de ácido retinoico, y tiene una acción inductora de la diferenciación y una acción inductora de la apoptosis en el carcinoma 2 hepatocelular. Clínicamente, NIK-333 inhibió significativamente la incidencia de hepatoma tras tratamiento radical en una administración a largo plazo durante un año, y por tanto se ha sugerido que la sustancia tiene una acción inhibidora frente a la aparición del hepatoma. Además, NIK-333 no induce sustancialmente la insuficiencia de la función hepática y los efectos secundarios adversos observados con otros retinoides, y por tanto, la sustancia es de utilidad como un medicamento muy seguro (N. Eng. J. Med., 334, pp.1561-1567, 1996). Sin embargo, no se sabía hasta el momento que los compuestos de poliprenilo acíclicos inhibían la activación del factor de transcripción KLF5, y además, no se sabía que estas sustancias tenían acciones inhibidoras frente a la remodelación vascular y la arterioesclerosis. Divulgación de la invención Objetivo que debe conseguirse mediante la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un medicamento que tenga una acción inhibidora frente a la activación del factor KLF5 de control de la transcripción. Además, otro objeto de la presente invención es proporcionar un medicamento que tenga una acción inhibidora frente a la activación del factor KLF5 de control de la transcripción y una acción inhibidora frente a la remodelación vascular y la arterioesclerosis. Medios para conseguir el objetivo Con el fin de conseguir los objetivos anteriormente mencionados, los inventores de la presente invención han realizado algunas investigaciones de los compuestos que tienen una acción inhibidora frente a la activación del factor KLF5 de control de la transcripción. Como resultado, han encontrado que los compuestos de poliprenilo acíclicos tales como NIK-333 inhibían la activación del factor KLF5 de control de la transcripción, y los compuestos de poliprenilo acíclicos tenían una acción inhibidora frente a la remodelación vascular y la arterioesclerosis. La presente invención se llevó a cabo sobre la base de los hallazgos anteriormente mencionados. La presente invención proporciona por tanto un medicamento que tiene una acción inhibidora frente a la activación del factor de transcripción KLF5, que comprende un compuesto de poliprenilo acíclico como principio activo. La presente invención proporciona también un medicamento que tiene una acción inhibidora frente a la remodelación vascular, que comprende un compuesto de poliprenilo acíclico como principio activo, y un medicamento que tiene una acción inhibidora frente a la arterioesclerosis, que comprende un compuesto de poliprenilo acíclico como principio activo. De acuerdo con las formas de realización preferidas, la presente invención proporciona el medicamento anteriormente mencionado, en el que el compuesto de poliprenilo acíclico es un ácido poliprenilcarboxílico; el anteriormente mencionado medicamento, en el que el compuesto de poliprenilo acíclico es ácido 3,7,11,15tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentanoico; y el anteriormente mencionado medicamento, en el que el compuesto de poliprenilo acíclico es ácido (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentanoico. De... [Seguir leyendo]

1. Un medicamento para uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades vasculares teniendo una acción inhibidora frente a la activación de un factor de transcripción KLF5, que comprende un poliprenilo acíclico como principio activo. 5 2. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una acción inhibidora frente a la remodelación vascular. 3. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una acción inhibidora frente a la arterioesclerosis. 4. El medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de poliprenilo acíclico es un ácido poliprenilcarboxílico. 10 5. El medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de poliprenilo acíclico es ácido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentanoico. 6. El medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de poliprenilo acíclico es ácido (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentanoico. 7. El medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que está en la forma de una 15 composición farmacéutica que contiene un aditivo farmacéuticamente aceptable para las formulaciones junto con un compuesto de poliprenilo acíclico como principio activo. ES 2 367 802 T3 8. El medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que está en la forma de una composición farmacéutica para administración oral. 8 ES 2 367 802 T3 9 ES 2 367 802 T3 ES 2 367 802 T3 11 ES 2 367 802 T3 12