IMPLANTE DE TEJIDO DE SEDA BIOCOMPATIBLE.

Un implante de tela biocompatible, comprendiendo el implante de tela:

un hilo, comprendiendo dicho hilo una o mas fibras de fibrofna de seda a las que se les ha extrafdo la sericina que sustancialmente mantienen su estructura proteica nativa y no se han disuelto ni reconstituido, siendo dichas fibras de fibrofna de seda a las que se les ha extrafdo la sericina biocompatibles y estando organizadas de manera no arbitraria, en el que dicho hilo estimula el crecimiento de celulas alrededor de dichas fibras de fibrofna de seda a las que se les ha extrafdo la sericina y en el que dichas fibras de fibrofna de seda a las que se les ha extrafdo la sericina son biodegradables.

Implante de tejido de seda biocompatible Campo de la invenci6n Las dolencias, el envejecimiento, el desgaste traumatologico o cr6nico a menudo llevan a fallos en tejidos u 6rganos. Al tratar tales fallos, el objetivo de muchos procedimientos clfnicos es la restauraci6n de la funci6n. Un paciente a menudo requiere mayor apoyo, mas alla de los propios medios de curaci6n del cuerpo, tales como cirujfa o la implantaci6n de un dispositivo medico. Tales procedimientos solamente se necesitan para combatir la discapacidad permanente e incluso la muerte. Los campos de ingenierfa de biomateriales y tejidos estan proporcionando nuevas opciones para restaurar gradualmente tejidos nativos y funciones de 6rganos a traves de la busqueda y el desarrollo de andamios, matrices y construcciones (es decir, dispositivos) temporales que inicialmente apoyen un tejido u 6rgano discapacitado, pero que finalmente permitan el desarrollo y la reforma del propio tejido biol6gicamente y mecanicamente funcional del cuerpo.

Las responsabilidades o los requisitos de diseno de tal andamio incluyen: (i) la habilidad para proporcionar estabilizaci6n mecanica inmediata al tejido danado o enfermo, (ii) apoyar el crecimiento interno de celulas y tejidos en el dispositivo, (iii) comunicar el medio mecanico del cuerpo al tejido que se esta desarrollando, (iv) degradar a tal nivel que las celulas y el tejido que estan creciendo hacia dentro tengan suficiente tiempo para reformarse, creando de este modo un nuevo tejido con funci6n aut6loga que pueda sobrevivir la vida del paciente. En ciertos casos, el dispositivo deberfa imitar la correcta estructura tridimensional (por ejemplo, un andamio 6seo) del tejido que esta intentando sujetar. En otros casos, el dispositivo puede servir como una ligadura temporal (por ejemplo, una malla plana para reparaci6n de hernia o un hem6stato para hemorragia) a un tejido tridimensional (musculo de la pared abdominal en el caso de la hernia) . A pesar de la aplicaci6n, la presente direcci6n del campo del dispostivo medico es la completa restauraci6n de la funci6n corporal a traves del apoyo del desarrollo de tejidos aut6logos.

Oesafortunadamente, la mayorfa de los biomateriales hoy disponibles no poseen la integridad mecanica de la aplicaciones de alta demanda de carga (por ejemplo, hueso, ligamentos, tendones, musculo) o la apropiada funcionalidad biol6gica; la mayorfa de los biomateriales no se degradan demasiado rapido (por ejemplo, colageno, acido polilactico, acido poliglic6lico o copolfmeros relacionados) o no son degradables (por ejemplo, poliesteres, metal) , donde en cualquier caso, el tejido funcional aut6logo falla al desarrollarse y el paciente sufre invalidez. En ciertos casos, un biomaterial puede emplear mal la diferenciaci6n y el desarrollo de tejidos (por ejemplo, la formaci6n 6sea espontanea, tumores) porque carece de biocompatibilidad con las celulas y el tejido circundante. Asf mismo, un biomaterial que falla al degradarse normalmente esta asociado con inflamaci6n cr6nica, donde tal respuesta es realmente perjudicial para (es decir, debilita) el tejido circundante.

Si se disena adecuadamente, la seda puede ofrecer nuevas opciones clfnicas para el diseno de una nueva clase de dispositivos medicos, andamios y matrices. La seda ha demostrado tener la mayor fuerza de cualquier fibra natural, y compite con las propiedades mecanicas de fibras sinteticas de alta actuaci6n. Las sedas tambien son estables a temperaturas fisiol6gicas altas y en una amplia variedad de pH, y son insolubles en los disolventes mas acuosos y organicos. La seda es una protefna, mas que un polfmero sintetico, y los productos de degradaci6n (por ejemplo, peptidos, aminoacidos) son biocompatibles. La seda no se deriva de mamfferos y tiene mucha menos biocarga que otros biomateriales naturales comparables (por ejemplo, colageno derivado de animales bovinosoy porcinos) .

La seda, como el termino que es generalmente conocido en la tecinca, significa un producto filamentoso de fibra segregado por un organismo tal como un gusano de seda o una arana. Las sedas producidas por insectos, es decir (i) los gusanos de seda Bombyx mori, y (ii) las glandulas de aranas, tfpicamente Nephi/ia c/avipes, son las fomas del material estudiadas con mas frecuencia; sin embargo, de cientos a miles de variantes naturales de seda existen en la naturaleza. La fibrofna es producida y segregada por dos glandulas de seda del gusano de seda. Cuando la fibrofna sale de las glandulas, se cubre de sericina, una sustancia similar al pegamento. Sin embargo, la seda de arana es apreciada (y diferenciada de la seda del gusano de seda) porque se produce como un unico filamento que carece de contaminantes inmunogenicos, tales como sericina.

Oesafortunadamente, la seda de arana no puede producirse en masa debido a la incapacidad para domesticar aranas; sin embargo, la seda de arana, asf como otras sedas pueden clonarse y producirse de manera recombinante, pero con resultados extremadamente variados. A menudo, estos procesos introducen biocargas, y de manera costosa, no pueden producir material en cantidades significativas, dando como resultado propiedades variables del material, y no son rigurosamente controlables ni reproducibles.

Como resultado, solamente se ha usado seda de gusano de seda en aplicaciones biomedicas durante mas de 1.000 anos. La especie Bombyx mori de gusano de seda produce una fibra de seda (conocida como una "baba") y usa la fibra para construir su capullo. La baba, cuando se produce, incluye dos filamentos de fibrofnas o "brofnas", que estan rodeados por una capa de goma, conocida como sericina - el filamento de fibrofna de la seda posee una significativa integridad mecanica. Cuando las fibras de seda se cosechan para producir hilos o telas, inlcuyendo suturas, una pluralidad de fibras pueden alinearse juntas, y la sericina se disuelve parcialmente y despues se resolidifica para crear una estructura de fibra de seda mas grande que tiene mas de dos brofnas mutuamente incrustadas en una capa de sericina.

Como aquf se usa, la "fibrofna" incluye firofna de seda (es decir, de Bombyx mori) y fibras del tipo fibrofna obtenidas de aranas (es decir, de Nephi/ia c/avipes) . Como alternativa, la protefna de la seda adecuada para su uso en la presente invenci6n puede obtenerse a partir de una soluci6n que contiene una seda producida geneticamente, tal como de bacterias, levadura, celulas de mamfferos, animales transgenicos o plantas transgenicas. Vease, por ejemplo, el documento WO 97/08315 y la Patente de Estados Unidos N° 5.245.012.

Las fibras de seda de gusano de seda, tradicionalmente disponibles en el mercado comercial para aplicaciones textiles y de sutura, a menudos estan "desgomadas" y consisten en multiples brofnas unidas mediante hebras para formar una unica fibra mas grande de multiples filamentos. El "desengome" aquf se refiere a la liberaci6n de la capa de sericina que rodea las dos brofnas por medio de lavado o extracci6n en agua caliente con jab6n. Tal liberaci6n permite que la uni6n medienta hebras de brofnas cree fibras sencillas mas grandes de multiples filamentos. Sin embargo, la completa extracci6n a menudo ni se consigue ni se desea. La seda desgomada a menudo contiene o esta cubierta de sericina y/o impurezas de sericina se introducen durante la uni6n mediante hebras con el fin de espesar la fibra sencilla de multiples filamentos. La capa de sericina protege los filamentos de fibrofna delicada (solamente -5 micrones de diametro) de deshilacharse durante las aplicaciones textiles tradicionales donde se requiere un procesamiento de alto rendimiento. Por lo tanto, la seda desgomada, a menos que se exponga explicftamente como libre de sericina, tfpicamente contiene 10-26% (por peso) de sericina (vease las Tablas 1 y 2) .

Cuando tfpicamente se hace referencia a la "seda" en el material publicado, se infiere que las observaciones se centran en la "seda" que se da de manera natural y que solamente esta disponible (es decir, las fibras de fibrofna cubiertas de sericina) que se han usado durante siglos en productos textiles y medicina. La seda de gusano de seda de categorfa medica tradicionalmente se usa solamente de dos formas: (i) como sutura de seda virgen, donde la sericina no se ha retirado, y (ii) la sutura tradicional de seda mas popular, o comunmente referida como sutura de seda negra trenzada, donde la sericina se ha retirado completamente, pero se ha sustituido por una capa de cera o silicona para proporcionar una barrera entre la fibrofna de seda y el tejido o celulas del cuerpo. En el presente, la unica aplicaci6n medica para la que la seda... [Seguir leyendo]

1. Un implante de tela biocompatible, comprendiendo el implante de tela: un hilo, comprendiendo dicho hilo una o mas fibras de fibrofna de seda a las que se les ha extrafdo la sericina que sustancialmente mantienen su estructura proteica nativa y no se han disuelto ni reconstituido, siendo dichas fibras de fibrofna de seda a las que se les ha extrafdo la sericina biocompatibles y estando organizadas de manera no arbitraria, en el que dicho hilo estimula el crecimiento de celulas alrededor de dichas fibras de fibrofna de seda a las que se les ha extrafdo la sericina y en el que dichas fibras de fibrofna de seda a las que se les ha extrafdo la sericina son biodegradables.

2. El implante de tela como el citado en la reivindicaci6n 1, en el que las fibras de fibrofna a las que se les ha extrafdo la sericina comprenden fibras de fibrofna obtenidas a partir del gusano de seda Bombyx mori.

3. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, en el que el implante de tela es no inmunogenico.

4. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, en el que las fibras de fibrofna a las que se les ha extrafdo la sericina incluyen menos del 20% de sericina por peso.

5. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, en el que las fibras de fibrofna a las que se les ha extrafdo la sericina incluyen menos del 10% de sericina por peso.

6. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, en el que las fibras de fibrofna a las que se les extrafdo la sericina incluyen menos del 1% de sericina por peso.

7. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, en el que el hilo tiene una fuerza maxima de tracci6n de al menos 0, 52 N por fibra.

8. El implante de tela de la reivindicaci6n 7, en el que el hilo tiene una rigidez de entre aproximadamente 0, 27 y aproximadamente 0, 5 N/mm por fibra.

9. El implante de tela de la reivindicaci6n 8, en el que el hilo mantiene el 80% de su UTS cuando se testa mojado.

10. El implante de tela de la reivindicaci6n 8, en el que el hilo tiene un alargamiento de rotura de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 50%.

11. El implante de tela de la reivindicaci6n 10, en el que el hilo tiene una vida de fatiga de al menos 1 mill6n de ciclos en una carga de aproximadamente 20% de la fuerza maxima de tracci6n del hilo.

12. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, en el que el hilo comprende fibras paralelas o entrelazadas de fibrofna a las que se les ha extrafdo la sericina.

13. El implante de tela de la reivindicaci6n 12, en el que el hilo comprende al menos tres fibras alineadas de fibrofna a las que se les ha extrafdo la sericina.

14. El implante de tela de la reivindicaci6n 13, en el que las fibras alineadas de fibrofna a las que se le ha extrafdo la sericina estan entrelazadas.

15. El implante de tela de la reivindicaci6n 14, en el que el hilo es una trenza, hilo texturizado, hilo enrollado, hilo cableado, y combinaciones de los mismos.

16. El implante de tela de la reivindicaci6n 15, en el que las fibras alineadas de fibrofna a las que se les ha extrafdo la sericina estan enrolladas o formando un cable una alrededor de la otra en 0 a 11, 8 giros por cm.

17. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, que ademas comprende un hilo que tiene una organizaci6n jerarquica de un unico nivel, comprendiendo dicha organizaci6n jerarquica de un unico nivel un grupo de hilos paralelos o entrelazados.

18. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, que ademas comprende una organizaci6n jerarquica de dos niveles, comprendiendo dicha organizaci6n jerarquica de dos niveles un paquete de grupos entrelazados.

19. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, que ademas comprende una organizaci6n jerarquica de tres niveles, comprendiendo dicha organizaci6n jerarquica de tres niveles una hebra de paquetes entrelazados.

20. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, que ademas comprende una organizaci6n jerarquica de cuatro niveles, comprendiendo dicha organizaci6n jerarquica de cuatro niveles una cuerda de hebras entrelazadas.

21. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, en el que el hilo esta enrollado en o por debajo de 11, 8 giros por cm (30 giros por pulgada) .

22. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, en el que una pluralidad de hilos estan entrelazados para formar una tela.

23. El implante de tela como el citado en la reivindicaci6n 1, en el que el implante de tela comprende un compuesto de fibras de fibrofna a las que se les ha extrafdo la sericina y uno o mas polfmeros degradables seleccionados del grupo consistente en Colagenos, acido Polilactico y sus copolfmeros, acido poliglic6lico o sus copolfmeros, Polianhfdridos, Elastina, Glicosaminoglicanos, y Polisacaridos.

24. El implante de tela de la reivindicaci6n 19, en el que una pluralidad de hilos estan organizados de manera no arbitraria en una tela seleccionada del grupo consistente en tela tejida, telas tricotadas, telas tricotadas con urdimbre, telas reconstitufdas, telas con telar de Jacquard, telas laminadas, malla y combinaciones de las mismas.

25. El implante de tela de la reivindicaci6n 19, en el que una pluralidad de hilos estan organizados de manera arbitraria en una tela no tejida.

26. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, que ademas comprende un farmaco asociado al implante de tela.

27. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, que ademas comprende un factor de acoplamiento celular asociado al implante de tela.

28. El implante de tela de la reivindicaci6n 27, en el que el factor de acoplamiento celular es RGO.

29. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, en el que el implante de tela se trata con plasma de gas.

30. El implante de tela de la reivindicaci6n 1, que ademas comprende celulas biol6gicas sembradas sobre el implante de tela.

31. Un metodo para formar un implante de tela que comprende:

a) alinear las fibras de fibrofna de seda en paralelo o entrecruzadas con otras fibras de fibrofna de seda para formar un hilo, b) retirar sustancialmente la sericina de las fibras de fibrofna de seda sin alterar sustancialmente la estructura nativa de la fibrofna en las fibras, c) y organizar una pluralidad de hilos para formar un implante de tela biocompatible para su implantaci6n, siendo las fibras de fibrofna de seda biocompatibles y no habiendo sido disueltas ni reconstituidas, y en el que la pluralidad de hilos son biodegrables y estimulan el crecimiento interno de celulas alrededor de las fibras de fibrofna de seda.

32. El metodo de la reivindicaci6n 31, que ademas comprende entrelazar las fibras paralelas de seda antes de extraer la sericina.

33. El metodo de la reivindicaci6n 31, que ademas comprende entrelazar las fibras paralelas de seda despues de extraer la sericina.

34. El metodo de la reivindicaci6n 31, que ademas comprende alinear multiples fibras de fibrofna en hilos, en el que cada hilo comprende al menos tres fibras paralelas o entrelazadas.

35. El metodo de la reivindicaci6n 34, en el que las fibras de fibrofna de cada hilo estan enrolladas una alrededor de otra en 0 a 11, 8 giros por cm.

36. El metodo de la reivindicaci6n 31, en el que multiples hilos estan enrollados uno alrededor del otro en 0 a 11, 8 giros por cm.

37. El metodo de la reivindicaci6n 31, en el que la sericina se extrae de no mas de aproximadamente 50 fibras de fibrofna paralelas o entrelazadas.

38. El metodo de la reivindicaci6n 31, en el que el hilo esta enrollado en o por debajo de 11, 8 giros por cm (30 giros por pulgada) .

39. El metodo de la reivindicaci6n 31, que ademas comprende formar una tela tricotada o tejida a partir de una pluralidad de hilos organizados de manera no arbitraria.

40. El metodo de la reivindicaci6n 31, que ademas comprende formar una tela no tejida a partir de una pluralidad de hilos organizados de manera arbitraria.

41. El metodo de las reivindicaciones 39 y 40, en el que la tela esta formada despues de extraer la sericina de las fibras en los hilos.

42. El metodo de las reivindicaciones 39 y 40, en el que la tela esta formada antes de extraer la sericina de las fibras en los hilos.

43. El metodo de las reivindicaciones 39 a 40, en el que el hilo esta expuesto a una fuerza que no es superior a su lfmite de elasticidad.

44. El metodo de la reivindicaci6n 31, que ademas comprende asociar un farmaco a la tela.

45. El metodo de la reivindicaci6n 31, que ademas comprende asociar un factor de acoplamiento celular al implante de tela.

46. El metodo de la reivindicaci6n 45, que ademas comprende asociar RGO al implante de tela.

47. El metodo de la reivindicaci6n 31, que ademas comprende tratar el implante de tela con plasma de gas. 10 48. El metodo de la reivindicaci6n 31, que ademas comprende: esterilizar el implante de tela.