Hidrogel comprendiendo:

(a) 0,3 - 50,0 % en peso, basado en el peso total del hidrogel,

de un gelificante acuoso con la estructura según la fórmula (A) o fórmula (B):

P-[L-(4H)]n (A)

o [P-L-(4H)-L-]p ( B)

donde el gelificante acuoso se puede obtener:

(i) mediante la conversión de un esqueleto polímerico P en una primera fase en un prepolímero según la fórmula P-[L]n, donde en una segunda fase la unidad 4H se introduce en los terminales de la fracción del enlace hidrofóbico L, donde P y L se conectan entre sí por fracciones seleccionadas en el grupo que consiste en (tio)urea, (tio)uretano, amida, éster, carbonato, amina secundaria, amina terciaria y fracciones de éter, y la unidad 4H y L se conectan entre sí por fracciones seleccionadas en el grupo que consiste en (tio)urea o fracciones de amida; o

(ii) mediante la funcionalización de un enlazador hidrofóbico L en una primera fase en un primer terminal del mismo con una unidad 4H para proporcionar un bloque de constitución con la estructura 4H-[L]q, donde q representa el número de grupos enlazadores hidrofóbicos L fijados a la unidad 4H y donde q es 1 o 2, donde el enlazador hidrofóbico tiene un grupo funcional en otro terminal, y donde en una segunda fase el bloque de constitución con la estructura 4H-[L]q se conecta al esqueleto polímerico P, donde P y L se conectan entre sí mediante fracciones seleccionadas en el grupo que consiste en (tio)urea, (tio)uretano, amida, éster, carbonato, amina secundaria, amina terciaria y fracciones de éter, y la unidad 4H y L se conectan entre sí por fracciones seleccionadas en el grupo que consiste en (tio)urea o fracciones de amida; donde:

n se encuentra en el intervalo de 1,8 a 10;

p se encuentra en el intervalo de 2 a 25;

L es un enlazador hidrofóbico seleccionado en el grupo que consiste en grupos alquileno C2 -C24 cíclicos, ramificados o lineales, grupos arileno C6 -C24, grupos alcarileno C7 -C24 cíclicos y grupos arilalquileno C7 -C24 cíclico, donde los grupos alquileno, grupos arileno, grupos alcarileno y grupos arilalquileno opcionalmente, pero no preferiblemente, comprenden 1-5 heteroátomos seleccionados en el grupo que consiste en O, N y S;

la unidad 4H con la fórmula general (3) o (4), y sus tautómeros:

donde X es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono que soporta un sustituyente R15 y donde R1, R2, R15 y R3 son seleccionados independientemente en el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno;

(2) alquilo C1 -C20;

(3) arilo C6 -C12;

(4) alcarilo C7 -C12;

(5) alquilarilo C7 -C12;

(6) grupos de poliéster de fórmula (5)

donde R4 e Y son seleccionados independientemente en el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1 -C6 ramificado o lineal, n es 1 - 6 y m es 10 a 100;

(7) grupos de alquilo C1 -C10 sustituidos con grupos de ureido 1 - 4 según la fórmula (6) R5-NH-C(O)-NH- (6) donde R5 es seleccionado en el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1 - C6 ramificado o lineal;

(8) grupos de poliéter de fórmula (7) donde Y, R6 y R7 son seleccionados independientemente en el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1 - C6 ramificado o lineal y o es 10-100 y donde la unidad 4H se conecta a un esqueleto polímerico mediante R1, R2, y/o R3 (de modo que R1, R2 o R3 representen un enlace directo) con los otros grupos R representando independientemente una cadena lateral según (1) - (8); y

(b) 50,0 a 99,7 % en peso de agua.

Hidrogeles fuertemente reversibles

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a nuevos materiales de hidrogel que comprenden gelificantes acuosos comprendiendo polímeros hidrofílicos a los que diferentes unidades de enlace de hidrógeno están unidos de manera covalente mediante un motivo apolar de modo que son reticulados de manera reversible supramolecular mediante enlaces de hidrógeno. Como los gelificantes acuosos se reticulan físicamente o de manera no covalente, los materiales de hidrogel se procesan más fácilmente. Además, el buen ajuste de las propiedades materiales de tales materiales de hidrogel (p. ej. la fuerza o elasticidad mecánicas, el comportamiento de degradación) se puede controlar más fácilmente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Estructuralmente, los hidrogeles son redes tridimensionales de cadenas polímericas con un alto contenido en moléculas acuosas absorbidas. Los hidrogeles se aplican por ejemplo en aplicaciones médicas, que incluyen transplantes de hueso y adhesivos de tejido, sistemas de suministro de fármacos, productos farmacéuticos y en gestión de agua.

Los hidrogeles pueden presentarse en forma reticulada o en forma no-reticulada. La reticulación provee normalmente mayores viscosidades debido a un aumento aparente o real del peso molecular y frecuentemente da como resultado la formación de geles.

La reticulación se puede conseguir químicamente mediante la formación de enlaces covalentes o físicamente mediante la formación por ejemplo de enlaces de hidrógeno o interacciones iónicas. Obviamente, la reticulación se puede conseguir también tanto química como físicamente.

La reticulación química de polímeros hidrofílicos es una modo general y frecuentemente aplicado en la obtención de hidrogeles. Con el objetivo de poder administrar y procesar estos geles, se disuelven prepolímeros en agua y se polimerizan después para producir (in situ) la formación del hidrogel. Los procedimientos para la hidrogelificación se basan frecuentemente en el uso de macromonómeros metacrílicos o acrílicos que no se prefieren en aplicaciones (biomédicas) , debidos a su toxicidad inherente y porque normalmente requieren un iniciador auxiliar para la polimerización que es potencialmente peligroso. Además, los hidrogeles reticulados químicamente carecen de reversibilidad y su comportamiento de degradación es limitado, ya que los poli (acrilato) s y poli (metacrilato) s no son biodegradables. Por ejemplo, US 5.410.016 divulga hidrogeles basados en copolímeros de poli (etileno glicol) con poli (DL-láctido) que contienen funciones de acrilato colgante que son reticuladas in situ. WO 01/44307 divulga hidrogeles basados en alcohol polivinílico modificados con grupos de acrilato y metacrilato que son químicamente reticulados in situ. Por lo tanto, según estas referencias de técnica anterior, se obtiene un hidrogel reticulado irreversible mediante el inicio con prepolímeros procesables en agua que contienen grupos reactivos.

Los hidrogeles basados en polímeros naturales, especialmente el colágeno, son biocompatibles y principalmente térmicamente reversibles (Mooney et al. Chem. Rev. 101, página 1869, 2001) . No obstante, las propiedades mecánicas de estos geles son limitadas y dificilmente ajustables, en caso de que sea posible. Particularmente, la fuerza mecánica en estos materiales es demasiado baja, y frecuentemente es necesaria una modificación química adicional para que se vuelvan más fuertes. No obstante, esto da como resultado una biocompatibilidad y biodegradación reducidas.

US 4.942.035 y US 5.548.035 divulgan hidrogeles basados en copolímeros en bloque donde los bloques hidrofílicos se alternan con bloques hidrofóbicos. Por ejemplo, US 4.942.035 divulga un copolímero tribloque que consiste en un bloque medio de polietilenglicol rodeado por dos bloques poli (D, L, láctido-co-glicólido) de poliéster (proporción en peso de poliéster de PEG de al menos 1) que se preparó y presentaba un comportamiento de gelificación en agua. Los hidrogeles se forman debido a la separación de fase del bloque de poliéster duro hidrofóbico, y en consecuencia la cantidad relativa del polímero hidrofóbico tiene que ser alta para contrarrestar la hidrofilicidad del bloque de polietilenglicol y garantizar el comportamiento de gelificación. Por lo tanto, el intervalo de propiedades mecánicas de estos geles está limitado - por ejemplo, con respecto a la elasticidad - ya que el bloque duro determina principalmente estas propiedades.

WO 99/07343 divulga hidrogeles térmicamente reversibles pensados para ser usados en aplicaciones de entrega de fármacos que se basan en un bloque de polietilenglicol hidrofílico y en bloques de PLLA (ácido poli-Lláctico) hidrofóbico. La gelificación se determina por la presencia de bloques cristalinos duros formados por el PLLA. La presencia de los bloques de PLLA cristalinos limita las propiedades mecánicas y la biodegradación de estos materiales en gran medida.

US 6.818.018 divulga hidrogeles que se pueden formar en un mamífero in situ mediante un sistema comprendiendo un primer polímero capaz de formar reticulados físicos y un segundo polímero capaz de formar reticulados químicos. El primer polímero se puede seleccionar a partir de un grupo amplio de materiales, que incluye ionómeros, mientras que el segundo polímero se puede seleccionar a partir de prácticamente cualquier material que tenga grupos químicos capaces de formar enlaces covalentes.

US 5.883.211 divulga un hidrogel termo-reversible comprendiendo un copolímero físicamente reticulado basado en poli (acrilamida) conteniendo hasta seis monómeros diferentes con grupos de N-sustituyente de enlaces de hidrógeno. El contenido relativo de estos monómeros con grupos de N-sustituyente de enlace de hidrógeno en el copolímero tiene que ser superior a 50% para mostrar un comportamiento de gelificación termo-reversible.

En general, la "química supramolecular" se entiende como la química de las interacciones físicas o no covalentes, orientadas, múltiples (al menos dos) y cooperativas. Por ejemplo, un "polímero supramolecular" es un mineral orgánico que tiene propiedades poliméricas - por ejemplo, con respecto a su comportamiento reológico debido a interacciones secundarias fuertes y específicas entre las diferentes moléculas. Estas interacciones supramoleculares físicas o no covalentes contribuyen sustancialmente a las propiedades del material resultante.

Los polímeros supramoleculares comprendiendo (macro) moléculas que soportan unidades de enlace de hidrógeno pueden tener propiedades polímericas en grandes cantidades y en solución, debido a los puentes de hidrógeno entre las moléculas. Sijbesma et al. (véase US 6.320.018 y Science, 278, 1601) ha demostrado que en casos en los que se usa una unidad de enlace de hidrógeno cuádruple autocomplementaria (unidad 4H) , las interacciones físicas entre las moléculas se vuelven tan fuertes que se puede preparar materiales con propiedades extremadamente mejoradas.

Un copolímero de óxido poli (etileno-propileno) (polímero PEO-PPO) con tres grupos terminales alcohólicos fue modificado con unidades 4H (cf. Lange et al. J. Polym. Sci. A, 1999, 3657 y WO 02/098377) . El polímero modificado era soluble en solventes orgánicos tal como el cloroformo y THF y se descubrió que la viscosidad del polímero era efectuada en gran medida por la polaridad del solvente. Por ejemplo, la adición de agua a la solución del polímero dio como resultado una reducción considerable de la viscosidad debido a la rotura de los enlaces de hidrógeno entre las moléculas polímericas y a la formación de enlaces de hidrógeno entre las moléculas polímericas y las moléculas acuosas. No obstante, la viscosidad era aún mayor a la de una solución de referencia con un compuesto de bajo peso molecular soportando una unidad 4H. Debido al contenido relativamente alto (63%) de PPO del copolímero PEO-PPO, este material dificilmente, en la medida de lo posible, se podrá disolver en agua y no se han hecho pruebas de polímeros en agua.

EP A 1392222 divulga, entre otras cosas, un copolímero telequélico de óxido poli (etileno-propileno) (PEO-PPO- polímerico) con tres grupos terminales alcohólicos que se modifica con unidades 4H dando como resultado un polímero no procesable en agua. Sin embargo, en el ejemplo C de esta patente se divulga un gel para el cabello con sólo 0, 2 % en peso del polímero PEO-PPO conteniendo unidades 4H, en una composición acuosa que además... [Seguir leyendo]

4. [L]q, donde q representa el número de grupos enlazadores hidrofóbicos L fijados a la unidad 4H y donde q es 1 o 2, donde el enlazador hidrofóbico tiene un grupo funcional en otro terminal, y donde en una segunda fase el bloque de constitución con la estructur.

4. [L]q se 20 conecta al esqueleto polímerico P, donde P y L se conectan entre sí mediante fracciones seleccionadas en el grupo que consiste en (tio) urea, (tio) uretano, amida, éster, carbonato, amina secundaria, amina terciaria y fracciones de éter, y la unidad 4H y L se conectan entre sí por fracciones seleccionadas en el grupo que consiste en (tio) urea o fracciones de amida; donde: 25 n se encuentra en el intervalo de 1, 8 a 10; p se encuentra en el intervalo de 2 a 25; L es un enlazador hidrofóbico seleccionado en el grupo que consiste en grupos alquileno C2 –C24 cíclicos, ramificados o lineales, grupos arileno C6 –C24, grupos alcarileno C7 –C24 cíclicos y grupos arilalquileno C7 –C24 cíclico, donde los grupos alquileno, grupos arileno, grupos alcarileno y grupos 30 arilalquileno opcionalmente, pero no preferiblemente, comprenden 1-5 heteroátomos seleccionados en el grupo que consiste en O, N y S; la unidad 4H con la fórmula general (3) o (4) , y sus tautómeros:

donde X es un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono que soporta un sustituyente R15 y donde 35 R1, R2, R15 y R3 son seleccionados independientemente en el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno;

(2) alquilo C1 –C20;

(3) arilo C6 –C12;

(4) alcarilo C7 –C12; 40 (5) alquilarilo C7 –C12;

(6) grupos de poliéster de fórmula (5)

(7) grupos de alquilo C1 –C10 sustituidos con grupos de ureido 1 - 4 según la fórmula (6) R5-NH-C (O) -NH- (6)

donde R5 es seleccionado en el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1 –C6 ramificado o lineal;

(8) grupos de poliéter de fórmula (7)

donde Y, R6 y R7 son seleccionados independientemente en el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1 –C6 ramificado o lineal y o es 10-100 y donde la unidad 4H se conecta a un esqueleto polímerico mediante R1, R2, y/o R3 (de modo que R3

R1, R2 o representen un enlace directo) con los otros grupos R representando independientemente una cadena lateral según (1) - (8) ; y (b) 50, 0 a 99, 7 % en peso de agua.

2. Hidrogel según la reivindicación 1, donde el gelificante acuoso tiene la estructura general (4H) -L-P-L- (4H) .

3. Hidrogel según la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde el gelificante acuoso tiene un peso molecular de 1200 a 1.000.000.

4. Hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el esqueleto polímerico P 20 comprendido en el gelificante acuoso tiene un peso molecular de 250 a 200.000.

5. Hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el esqueleto polímerico P tiene la fórmula P- (OH) n, donde n se encuentra en el intervalo de 1, 8 a 10.

6. Hidrogel según la reivindicación 5, donde el bloque de constitución del polímero funcional tiene la fórmula P- (OH) 2.

7. Hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el bloque de constitución del polímero funcional es telequélico.

8. Hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el bloque de constitución del polímero funcional P- (OH) 2 es seleccionado en el grupo que consiste en polieteres, poliésteres, poliamidas, policarbonatos, polisiloxanos, poliolefinas hidrogenadas, poliorto ésteres, materiales de peso molecular inferior derivados de ácidos grasos dimerizados, o copolímeros de estos polímeros.

9. Hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el bloque de constitución del polímero funcional P- (OH) 2 es un polietileno glicol.

10. Hidrogel según la reivindicación 5, donde el bloque de constitución del polímero funcional P- (OH) n se

obtiene a partir de polímeros obtenibles por (co) polimerización de monómeros vinílicos, los monómeros 35 vinílicos se seleccionan en el grupo que consiste en:

(a) monómeros según la fórmula (8)

donde R8 es seleccionado independientemente en el grupo que consiste en:

(i) OH;

(ii) alcoxi ramificado o lineal C1 –C12, opcionalmente sustituido con 1 – 6 grupos hidroxi;

(iii) amida según la fórmula -N (R10) 2 donde R10 puede ser hidrógeno o alquilo C1 –C6 ramificado o lineal, opcionalmente sustituido con 1 – 6 grupos hidroxi;

(iv) sal amónica según la fórmula - (N (R10) 3]+X-, donde R10 es tal como se define en (iii) y X es un átomo de halógeno; y (v) un grupo según la fórmula (9)

(b) éter vinílico alquilo C1 –C12 ramificado o lineal;

(c) alcohol vinílico;

(d) ω-sulfonato de α-alquenileno C2 –C12 con un catión de metal alcalinotérreo o un catión de metal alcalino;

(e) sulfonato vinilarilo C7 –C12 según la fórmula (10)

(f) CH2 =CH-R11, donde R11 es seleccionado en el grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolidilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinoleínilo, isoquinoleínilo, ftaliainilo, naftipiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,

cinnolinilo, pteridinilo, pirrolidonilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperacinilo, indolinilo, isoindolinilo, morfinilo, isoxazolilo, furazinilo, e isotiazolilo;

(g) CH2 =CH-O-C (O) R12, donde R12 es seleccionado en el grupo que consiste en alquilo C1 – C6 ramificado o lineal;

(h) CH2 =CH-CH2 OR13, donde R13 es seleccionado en el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1

– C6 ramificado o lineal; y

(i) N-vinilo lactamas según la formula (11)

11. Hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el hidrogel comprende un compuesto biológicamente o farmacéuticamente activo o una especie bioactiva.

12. Uso del hidrogel según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en composiciones farmacéuticas o biomédicas.