FIJACIÓN CONTROLADA POR TEMPERATURA.

Un método para fabricar un dispositivo médico que comprende una pieza,

comprendiendo el método: ajustar la temperatura de la pieza a una temperatura diana, seguido de una etapa de fijación; ajustar la temperatura de la pieza a una temperatura diana durante una etapa de fijación; ajustar la temperatura de la pieza a una temperatura diana y mantener la temperatura de la pieza en más o menos 5ºC de la temperatura diana durante una etapa de fijación; ajustar la temperatura de la pieza a una temperatura diana, seguido de una fijación tal que la temperatura de la pieza permanece en más o menos 10ºC de la temperatura diana durante una etapa de fijación; o ajustar la temperatura de la pieza hasta una temperatura distinta a la temperatura ambiente hacia una temperatura diana, y continuar el ajuste de la temperatura de la pieza hacia la temperatura diana durante una etapa de fijación; en el que cualquiera de las anteriores etapas de fijación comprende la fijación de la pieza en otra parte del dispositivo médico, o en otro dispositivo médico, y en el que la pieza tiene un recubrimiento que comprende un polímero o una combinación de polímeros y opcionalmente fármaco(s); y en el que cualquiera de de las anteriores etapas de ajuste de la temperatura provoca que el recubrimiento se ablande desde un estado más duro, y la temperatura diana se elige para minimizar el fallo adhesivo del recubrimiento durante la etapa de fijación

Antecedentes

La angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) es un procedimiento para tratar cardiopatías. Un cirujano introduce un conjunto de catéter con una parte de globo por vía percutánea en el sistema cardiovascular de 5 un paciente a través de la arteria braquial o femoral. El cirujano hace avanzar el conjunto de catéter a través de la vasculatura coronaria hasta que la parte de globo cruza la lesión oclusiva. Una vez en posición, el cirujano infla el globo para comprimir radialmente la placa aterosclerótica de la lesión y remodelar la pared vascular. Entonces el cirujano desinfla el globo para retirar el catéter.

Un avance en la PTCA implicó el uso de una endoprótesis intravascular. Mecánicamente, las endoprótesis 10 vasculares actúan como estructuras, manteniendo físicamente abierta y, si se desea, expandiendo, la pared vascular. Típicamente, las endoprótesis vasculares se comprimen para su inserción a través de pequeños vasos, y después se expanden hasta un diámetro mayor una vez en posición. La Patente de Estados Unidos Nº 4.733.665, expedida a Palmaz; la Patente de Estados Unidos Nº 4.800.882, expedida a Gi-anturco; y la Patente de Estados Unidos Nº 4.886.062, expedida a Wiktor, desvelan ejemplos de endoprótesis vasculares para PTCA. 15

Antes de que pueda realizarse este procedimiento, debe fabricarse el equipo para el procedimiento. La fijación de la endoprótesis vascular es una etapa crítica en la fabricación de este equipo, ya que la retención de la endoprótesis vascular depende de ello. Generalmente, la fijación de la endoprótesis vascular es el acto de fijar la endoprótesis vascular al catéter de administración o al globo de administración, de forma que permanezca fijada al catéter o el globo hasta que el médico desee depositar la endoprótesis vascular en el sitio de tratamiento. La 20 tecnología actual de fijación de endoprótesis vasculares es sofisticada. Hace poco tiempo, un proceso usaba un aparato de fijación de rodillo. Esto dañaba muchos recubrimientos poliméricos debido a su inherente acción de cizalla. A continuación llegó la fijación con collar; en ésta, hay unas mordazas metálicas montadas en lo que es esencialmente una llave de sujeción. Las mordazas se mueven en una dirección puramente radial. No se esperaba que este movimiento cizallara el recubrimiento, porque aplicaba fuerzas únicamente perpendiculares a la superficie 25 de la endoprótesis vascular. Pero algunas geometrías de endoprótesis vasculares requieren que los puntales de la endoprótesis vascular se mantengan en tijera durante la fijación. En esas geometrías, incluso si el aparato de fijación sólo impone fuerzas perpendiculares, la acción de tijera de los puntales de la endoprótesis vascular confiere una cizalla. Finalmente, el iris o aparato de fijación de cuñas deslizantes confiere principalmente fuerzas perpendiculares con una cierta cantidad de cizalla tangencial. 30

Para usar un aparato de fijación de rodillo, en primer lugar se desliza la endoprótesis vascular holgadamente en la parte de globo del catéter. Este conjunto se coloca entre las placas del aparato de fijación de rodillo. Con un aparato de fijación de rodillo automático, las placas se aproximan y aplican una cantidad específica de fuerza. Entonces se mueven hacia atrás y hacia delante en una distancia establecida en una dirección que es perpendicular al catéter. El catéter rueda hacia atrás y hacia delante y con este movimiento, y el diámetro de la 35 endoprótesis vascular se reduce. El proceso puede dividirse en más de una etapa, cada una con su propio nivel de fuerza, distancia de desplazamiento y número de ciclos. Con respecto a una endoprótesis vascular con un recubrimiento de un fármaco eluyente, este proceso confiere una gran cantidad de cizalla a la endoprótesis vascular en una dirección perpendicular al catéter o a la pared del catéter. Adicionalmente, según se fija la endoprótesis vascular, hay un movimiento relativo adicional entre la superficie de la endoprótesis vascular y las placas de fijación. 40 Como resultado, este proceso de fijación tiende a dañar el recubrimiento de fármaco que eluye de la endoprótesis vascular.

El aparato de fijación de collar es igualmente conceptualmente simple. Un collar con llave de sujeción convencional está equipado con varias mordazas triangulares. Estas mordazas se mueven en una dirección radial según se gira un anillo exterior. Para usar este aparato de fijación se coloca holgadamente la endoprótesis vascular 45 en la parte de globo de un catéter y se inserta en el espacio central entre las mordazas. Al girar el anillo exterior, provoca que las mordazas se muevan hacia dentro. Una cuestión con este dispositivo es determinar o calcular el punto final de fijación. Un esquema es diseñar las mordazas de forma que cuando se cierren completamente, se toquen, y quede un agujero central de un diámetro conocido. Usando esta metodología, al girar el collar sobre los topes del collar, fija la endoprótesis vascular en el diámetro exterior conocido. Aunque esto parece lo ideal, puede 50 dar lugar a problemas. Los puntales de la endoprótesis vascular tienen una tolerancia según su espesor. Adicionalmente, el proceso de plegar globos no adaptados no es reproducible de forma exacta. Consecuentemente, el aparato de fijación de collar ejerce una cantidad de fuerza distinta sobre cada endoprótesis vascular con objeto de conseguir el mismo tamaño final. Salvo que esta fuerza, y el diámetro final fijado, se elijan cuidadosamente, la variabilidad del tamaño de la endoprótesis vascular y del globo pueden producir un daño en el recubrimiento de la 55 endoprótesis vascular o en el globo.

Adicionalmente, aunque las mordazas del collar se mueven en una dirección radial, se aproximan entre sí al fijar. Esta acción, combinada con el movimiento en tijera de los puntales, confiere una cizalla tangencial sobre los recubrimientos que también puede producir daños. Finalmente, las superficies de contacto real del aparato de fijación de collar son las puntas de las mordazas. Estas superficies son bastante pequeñas, y sólo forman una 60

superficie cilíndrica en el punto final de la fijación. Antes de ese punto, la carga que se está aplicando sobre la superficie de la endoprótesis vascular es discontinua.

En el aparato de fijación de cuñas deslizantes o de iris, unas secciones angulares adyacentes se mueven hacia dentro y se retuercen, muy parecido a las láminas en la apertura de una cámara. Este aparato de fijación puede diseñarse para que tenga dos tipos diferentes de puntos finales. Puede detenerse en un diámetro final o 5 puede aplicar una fuerza fija y permitir que el diámetro final varíe. A partir de la discusión sobre el aparato de fijación de collar, existen unas ventajas al aplicar un nivel fijo de fuerza, ya que las variaciones en el tamaño de los puntales y el tamaño del globo no cambiarán la fuerza de fijación. Las cuñas deslizantes confieren principalmente fuerzas perpendiculares, que son las menos dañinas para los recubrimientos de las endoprótesis vasculares. Según se deslizan las cuñas una sobre la otra, confieren una cierta fuerza tangencial. Pero el daño por cizalla es a menudo 10 igual o menor que el del aparato de fijación de collar. Finalmente, el aparato de fijación de cuñas deslizantes presenta una superficie interior prácticamente cilíndrica a la endoprótesis vascular, incluso cuando fija. Esto significa que las cargas de fijación se distribuyen por toda la superficie exterior de la endoprótesis vascular.

Todos los métodos de fijación de endoprótesis vasculares actuales se desarrollaron para endoprótesis vasculares totalmente metálicas. Los metales de las endoprótesis vasculares, tales como acero inoxidable, son 15 duraderos y soportan el maltrato. Cuando la fijación era demasiado intensa, habitualmente dañaba el globo subyacente, no la endoprótesis vascular. Pero los recubrimientos poliméricos suponen unos retos diferentes.

Además, como parte de la fabricación de una endoprótesis vascular polimérica, el frágil material polimérico se corta con láser. La naturaleza frágil del polímero y el estrés inducido por el corte con láser a menudo provoca un agrietamiento por estrés en la endoprótesis vascular polimérica. 20

En el ámbito de las endoprótesis vasculares de elución de fármacos, los fármacos se depositan habitualmente en la endoprótesis vascular en combinación con un polímero o mezclados en el polímero de endoprótesis vasculares poliméricas. Este depósito recubre típicamente todas las superficies... [Seguir leyendo]

1. Un método para fabricar un dispositivo médico que comprende una pieza, comprendiendo el método:

ajustar la temperatura de la pieza a una temperatura diana, seguido de una etapa de fijación;

ajustar la temperatura de la pieza a una temperatura diana durante una etapa de fijación;

ajustar la temperatura de la pieza a una temperatura diana y mantener la temperatura de la pieza en más o menos 5ºC de la temperatura diana durante una etapa de fijación; 5

ajustar la temperatura de la pieza a una temperatura diana, seguido de una fijación tal que la temperatura de la pieza permanece en más o menos 10ºC de la temperatura diana durante una etapa de fijación; o

ajustar la temperatura de la pieza hasta una temperatura distinta a la temperatura ambiente hacia una temperatura diana, y continuar el ajuste de la temperatura de la pieza hacia la temperatura diana durante una etapa de fijación; 10

en el que cualquiera de las anteriores etapas de fijación comprende la fijación de la pieza en otra parte del dispositivo médico, o en otro dispositivo médico, y

en el que la pieza tiene un recubrimiento que comprende un polímero o una combinación de polímeros y opcionalmente fármaco(s); y

en el que cualquiera de de las anteriores etapas de ajuste de la temperatura provoca que el recubrimiento se 15 ablande desde un estado más duro, y la temperatura diana se elige para minimizar el fallo adhesivo del recubrimiento durante la etapa de fijación.

2. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa de fijación comprende las etapas de cerrar un aparato de fijación, ajustar la temperatura de la pieza a una segunda temperatura, y abrir el aparato de fijación, en el que la segunda temperatura es mayor o menor que la temperatura diana. 20

3. El método de la reivindicación 2, en el que la segunda temperatura es una temperatura de templado.

4. El método de la reivindicación 1, en el que el dispositivo comprende adicionalmente un catéter, y en el que la etapa de fijación une la pieza al catéter.

5. El método de la reivindicación 1, en el que la pieza se elige entre endoprótesis vasculares autoexpansibles, endoprótesis vasculares con globo expansible y endoprótesis vasculares injertadas. 25

6. El método de la reivindicación 1, en el que la pieza comprende fármaco(s) elegido(s) de entre antiproliferativos, antineoplásicos, antinflamatorios, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes, antifibrina, antitrombina, antimitóticos, antibióticos, antioxidantes o sus combinaciones.

7. El método de la reivindicación 1, en el que una temperatura diana está dentro o por encima de un intervalo definido por la definición 1, la definición 2, la definición 3, la definición 4, la definición 5, la definición 6 o la definición 30 7 del intervalo de Tg del polímero o combinación de polímeros;

por encima de la temperatura ambiente;

por encima de la temperatura de la sala;

entre la temperatura ambiente y la Tg superior del intervalo de Tg;

entre la temperatura ambiente y la Tg inferior del intervalo de Tg; 35

a o por encima de 60ºC;

entre 60ºC y la Tg superior del intervalo de Tg;

entre 60ºC y la Tg inferior del intervalo de Tg; o

entre 60ºC y la temperatura ambiente.

8. El método de la reivindicación 7, en el que la temperatura diana está limitada a una temperatura por debajo 40 de la temperatura a la cual el (los) fármaco(s) se descompone(n) sustancialmente.

9. El método de la reivindicación 7, en el que el intervalo de Tg del polímero o combinación de polímero excluye la temperatura ambiente, excluye la temperatura ambiente más o menos 1ºC, o excluye la temperatura ambiente más o menos 5ºC.

10. Un método de fijación de una endoprótesis vascular en un catéter de administración o un globo del catéter 45 de administración que comprende:

situar la endoprótesis vascular, que tiene un recubrimiento que incluye un polímero o combinación de polímeros, en el catéter o el globo; y

fijar la endoprótesis vascular recubierta en el catéter o el globo, en el que la fijación se realiza a una temperatura diana,

en el que la temperatura diana es distinta de la temperatura ambiente, y la temperatura diana reduce la dureza del 5 recubrimiento.

11. El método de la reivindicación 10, en el que la temperatura diana está

dentro o por encima de un intervalo definido por la definición 1, la definición 2, la definición 3, la definición 4, la definición 5, la definición 6 o la definición 7 del intervalo de Tg del polímero o combinación de polímeros;

por encima de la temperatura ambiente; 10

por encima de la temperatura de la sala;

entre la temperatura ambiente y la Tg superior;

entre la temperatura ambiente y la Tg inferior;

a o por encima de 60ºC;

entre 60ºC y la Tg superior; 15

entre 60ºC y la Tg inferior; o

entre 60ºC y la temperatura ambiente.

12. El método de la reivindicación 10, en el que el intervalo de Tg del polímero o combinación de polímeros excluye la temperatura ambiente más o menos 5ºC.

13. El método de la reivindicación 1, en el que el polímero o combinación de polímeros comprende un polímero 20 con una Tg por encima de la temperatura ambiente.

14. El método de la reivindicación 1, en el que la temperatura diana está

dentro o por debajo del intervalo definido por la definición 1, la definición 2, la definición 3, la definición 4, la definición 5, la definición 6 o la definición 7 del intervalo de Tg del polímero o combinación de polímeros;

dentro o por encima del intervalo definido por la definición 1, la definición 2, la definición 3, la definición 4, la 25 definición 5, la definición 6 o la definición 7 del intervalo de Tg del polímero o combinación de polímeros;

por encima de la temperatura ambiente;

por encima de la temperatura de la sala;

entre la temperatura ambiente y la Tg superior del intervalo de Tg;

entre la temperatura ambiente y la Tg inferior del intervalo de Tg; 30

a o por encima de 80ºC;

entre 80ºC y la Tg superior del intervalo de Tg;

entre 80ºC y la Tg inferior del intervalo de Tg; o

entre 80ºC y la temperatura ambiente.

15. El método de la reivindicación 10, en el que la temperatura diana está limitada a una temperatura por 35 debajo de la temperatura a la cual un agente terapéutico presente en el recubrimiento se descompone sustancialmente.

16. El método de la reivindicación 10, en el que la temperatura diana está limitada a una temperatura por debajo de la temperatura a la cual el (los) fármaco(s) presentes en el recubrimiento se hacen sustancialmente insatisfactorios para su uso pretendido. 40

17. El método de la reivindicación 14, en el que la temperatura diana se elige para minimizar simultáneamente el fallo por deformación y deslaminación durante la fijación.

18. El método de la reivindicación 1, en el que el intervalo de Tg del polímero o combinación de polímeros excluye la temperatura ambiente.

19. El método de la reivindicación 1, en el que el intervalo de Tg del polímero o combinación de polímeros 45

excluye la temperatura ambiente más o menos 1ºC.

20. El método de la reivindicación 1, en el que el intervalo de Tg del polímero o combinación de polímeros excluye la temperatura ambiente más o menos 5ºC.

21. El método de la reivindicación 1, en el que la temperatura diana se elige para rendir un cambio de menos el 50% en la dureza shore. 5

22. El método de la reivindicación 1, en el que la temperatura diana se elige para rendir un cambio de menos el 20% en la dureza shore.

23. El método de la reivindicación 10, en el que para los polímeros que tienen una Tg por encima de la temperatura ambiente, la temperatura diana está dentro o por encima de un intervalo definido por la definición 1, la definición 2, la definición 3, la definición 4, la definición 5, la definición 6 o la definición 7 del intervalo de Tg del 10 polímero o combinación de polímeros;

por encima de la temperatura ambiente;

por encima de la temperatura de la sala;

a o por encima de 80ºC;

entre la temperatura ambiente y la Tg superior del intervalo de Tg; 15

entre la temperatura ambiente y la Tg inferior del intervalo de Tg;

entre 80ºC y la Tg superior del intervalo de Tg;

entre 80ºC y la Tg inferior del intervalo de Tg; o

entre 80ºC y la temperatura ambiente.

24. El método de la reivindicación 1, en el que la temperatura diana está dentro del intervalo definido por la 20 definición 1, la definición 2, la definición 3, la definición 4, la definición 5, la definición 6 o la definición 7 del intervalo de Tg del polímero o combinación de polímeros.

25. El método de la reivindicación 1, en el que la temperatura diana está por encima de la temperatura ambiente.

26. El método de la reivindicación 1, en el que la temperatura diana está por encima de 80ºC. 25

27. El método de la reivindicación 1, en el que la temperatura diana está entre 80ºC y la Tg superior del intervalo de Tg.

28. El método de la reivindicación 10, en el que la temperatura diana se elige para rendir un cambio de menos el 50% en la dureza shore.

29. El método de la reivindicación 10, en el que la temperatura diana se elige para rendir un cambio de menos 30 el 20% en la dureza shore.

30. El método de la reivindicación 1, en el que el ajuste de la temperatura comprende disponer la pieza en contacto térmico con una fuente calor.

31. El método de la reivindicación 1, en el que el ajuste de la temperatura comprende:

poner en contacto la pieza con una fuente de calor. 35

dirigir un gas calentado a la pieza;

colocar la pieza cerca de una superficie caliente para emitir radiación térmica o infrarroja a la pieza;

colocar la pieza cerca de una superficie caliente para permitir la convección a la pieza;

calentar las mordazas del aparato de fijación; y

poner en contacto térmico la pieza con las mordazas del aparato de fijación; 40

para las mordazas de aparato de fijación que permiten el paso de radiación infrarroja, bañar la pieza de un catéter con radiación infrarroja; o

calentar la pieza de un catéter en una estufa u horno para pre-equilibrar la pieza del catéter hasta la temperatura deseada antes de la fijación.

32. El método de la reivindicación 31, en el que la fuente de calor está integrada en un dispositivo de fijación. 45