DERIVADOS DE 14,15-DIHIDRO-20,21-DINOREBURNAMENIN-14-OL, Y SUS APLICACIONES.

Compuesto que presenta la fórmula (1) en la que R representa un radical -AR',

en el que A representa un heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno y oxígeno, y R' representa - un grupo seleccionado de entre el grupo constituido por los radicales alquilos C1-C6, alquenilos C1- C6, alquinilos C1-C6, arilalquilos, alcoxiarilalquilos, heteroarilalquilos y heterocicloalquilos, lineales o ramificados; - los ésteres de fórmula -R1-CO-O-R2, en la que R1 representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por los radicales alquilenos C1-C6, alquenilenos C2-C6 o alquinilenos C2-C6, lineales o ramificados, y R2 representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por hidrógeno, los radicales alquilos C1-C6, alquenilos C2-C6, alquinilos C2-C6, lineales o ramificados, cicloalquilos C3-C12; - las amidas de fórmula en la que R3 representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por los radicales alquilos C1-C6, alquenilenos C2-C6 o alquinilenos C2-C6, lineales o ramificados, e Y representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por hidrógeno, los radicales alquilos C1-C6, alquenilos C2-C6, alquenilos C2-C6, arilos, arilalquilos, heteroarilalquilos o heterocicloalquilos, lineales o ramificados, y Z representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por hidrógeno, los radicales alquilos C1-C6, alquinilos C2-C6, alquinilos C2-C6, arilos, arilalquilos, heteroarilalquilos o heterocicloalquilos, lineales o ramificados, pudiendo formar Y y Z juntos un radical cicloalquilo C3-C6 o un radical heterocíclico C3-C6, eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilos C1-C6, arilos, heteroarilos o halógenos; - un radical seleccionado de entre el grupo constituido por los radicales alquilos C2-C6, alquenilos C2- C6 o alquinilos C1-C6, lineales o ramificados, sustituidos con por lo menos una amina de fórmula en la que Y y Z son tal como se definieron anteriormente; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, incluidos sus isómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas

La invención tiene por objeto nuevos derivados de 14,15-dihidro-20,21-dinoreburnamenin-14-ol, y sus aplicaciones como medicamento en el ser humano.

La depresión es uno de los trastornos psicológicos más frecuentes. En Francia, el porcentaje de personas con depresión es del 14,9% de las que aproximadamente un tercio no recibe tratamiento médico. Una mujer de 5 cada cinco resulta afectada. La prevalencia de la depresión declarada se ha multiplicado por 6 desde 1970. Entre 1992 y 1997, el porcentaje de personas con depresión ha aumentado particularmente en los jóvenes de 20 a 29 años (+65%). Por tanto es particularmente indispensable encontrar tratamientos mejor adaptados a las depresiones considerando que ciertos pacientes pueden no responder a los antidepresivos clásicos.

Resultan conocidos derivados de 20,21-dinoreburnamenina, entre ellos 14,15-dihidro-20,21-10 dinoreburnamenin-14-ol, por sus propiedades vasodilatadoras, concretamente cerebrales y por su actividad en la regulación de la tirosina hidroxilasa en el locus coeruleus (Bourde et al., Neurochem. Int., 23 (6), 567-574, 1993). Se utilizan en las vasculopatías cerebrales y todos los síndromes provocados por una alteración de la circulación cerebral. Estos derivados así como su primera aplicación terapéutica conocida se han descrito en la solicitud de patente FR 2 381 048, publicada el 15 de septiembre de 1978. Esta solicitud de patente ha sido objeto de una 15 solicitud de certificado de adición FR 2 433 528 publicada el 14 de marzo de 1980.

Más particularmente, la solicitud FR 2 381 048 describe los derivados de 20,21-dinoreburnamenina y su procedimiento de preparación. También se describen las propiedades farmacológicas de esos compuestos: esos compuestos son oxigenantes y vasorreguladores cerebrales de gran valor, implicando en particular un aumento del flujo cerebral a nivel de la microcirculación cerebral. Por otro lado, la solicitud FR 2 433 528 describe el 20 procedimiento de preparación de un isómero particular derivado de 20,21-dinoreburnamenina, y el isómero obtenido mediante ese procedimiento.

La solicitud WO 89/04830, publicada el 1 de junio de 1989, describe nuevos derivados sustituidos de 20,21-dinoreburnamenina, su procedimiento de preparación y su aplicación como medicamento concretamente como antidepresivo. 25

La depresión es un estado psíquico patológico que asocia una modificación penosa del estado de ánimo y una ralentización de la actividad intelectual y motriz. Es un estado mórbido, más o menos duradero, caracterizado por la tristeza y una disminución del tono energético. Una depresión bipolar se caracteriza por fases alternadas: abatimiento marcado e inercia en la primera, euforia e hiperactividad en la segunda.

Los principales síntomas que permiten diagnosticar una depresión en una persona son un estado de ánimo 30 depresivo, una disminución marcada del interés o del placer, trastornos de la alimentación, trastornos del sueño, una agitación o una ralentización psicomotriz, una fatiga o una pérdida de energía, una autodesvalorización o un sentimiento de culpabilidad excesivo, una disminución de la aptitud reflexiva o para la concentración o indecisión, pensamientos mórbidos (en el 60% de los casos), pensamientos suicidas (en el 15% de los casos).

Entre los factores causantes de la depresión, pueden mencionarse: 35

1/ El factor hereditario

Las personas cuyos parientes próximos padecen o han padecido una depresión son más susceptibles a resultar afectados. Presentan un 15% de riesgo de desarrollar una depresión mientras que las personas cuyos parientes próximos no son depresivos sólo presentan del 2 al 3% de riesgo de desarrollar una.

2/ El factor bioquímico 40

Las investigaciones actuales sobre la depresión se ocupan de los neurotransmisores. Así, ha podido observarse que una deficiencia o desequilibrio de la serotonina conllevaba una pérdida de sueño así como una disminución del apetito. Pero también que una reducción de la noradrenalina influye sobre la pérdida de energía, la falta de placer.

3/ Los factores asociados con el entorno 45

Los niños que han experimentado la pérdida de un ser querido como su padres son más sensibles a desarrollar depresiones posteriormente en su vida. Las dificultades en las relaciones, problemas de comunicación así como conflictos familiares, profesionales u otros, también pueden contribuir a la soledad, la alineación y conducir a la depresión. Las dificultades económicas y otras tensiones también pueden tener un impacto importante. 50

No deben despreciarse los factores estacionales: la tasa de depresión es más elevada a lo largo de los meses en los que el periodo de luz solar es menor. La depresión estacionaria sólo se manifiesta durante el periodo del año en el que los días son cortos, por tanto se experimenta en invierno y desaparece a partir de la primavera. Se manifiesta por fatiga, abatimiento, ausencia de tono y pérdida de interés, trastornos de la concentración y de la libido, apetencia por cosas dulces, necesidad aumentada de sueño o incluso una ganancia de peso durante el 55 invierno. Por otro lado, por eso se le denomina algunas veces depresión invernal. El 2% de los adultos en Europa

central resultan afectados por la depresión estacionaria y las mujeres resultan afectadas 4 veces más frecuentemente que los hombres.

La depresión es acompañada con frecuencia por otros trastornos psicológicos o acompaña a su vez a otro trastorno psicológico. Las crisis agudas de angustia y los trastornos obsesivos son los más frecuentes.

La esquizofrenia es una psicosis crónica caracterizada por una disociación psíquica o por una 5 discordancia, que perturba el transcurso del pensamiento (resulta hermético y caótico), altera el comportamiento (que resulta extraño, autístico) y trastorna la afectividad (arcaica y paradójica), asociada con un delirio abstracto y simbólico que elabora temas de influencia alimentados por alucinaciones auditivas y cenestésicas y vividas en una atmósfera de despersonalización.

La enfermedad maniaco-depresiva (depresión bipolar) y la esquizofrenia, que son dos enfermedades 10 mentales, presentan el mismo origen genético: disminuye la expresión de diversos genes que intervienen en determinadas células del cerebro así como en la disposición de la mielina, que garantiza la propagación de las señales eléctricas. Aunque esas dos enfermedades presentan un recorrido clínico diferente, comparten determinados síntomas, y con mucha frecuencia se utilizan medicamentos similares para tratarlas.

La técnica anterior conoce dos grandes tipos de tratamientos para la depresión y la esquizofrenia: el 15 tratamiento farmacológico y las psicoterapias. El tratamiento farmacológico, que consiste en una utilización de antidepresivos, está indicado en todas las formas de depresión. Los antidepresivos actúan sobre el equilibrio de los neurotransmisores. Las psicoterapias ayudan a los enfermos pero no pueden actuar como único tratamiento. Existen otras formas de tratamientos tales como las terapias de la conducta y cognitivas (relativos sobre todo a las depresiones neuróticas), la sismoterapia o electrochoque (utilizado como último recurso). 20

La evolución de la depresión es muy variable y depende de numerosos parámetros: etiología, personalidad del sujeto,....

Fuera de cualquier tratamiento, sucede comúnmente que la depresión dura 6 meses o incluso más teniendo, en determinados casos, como finalización extrema el suicidio. Hasta el 15% de los sujetos que presentan un trastorno depresivo mayor grave se suicidan. Tras el tratamiento, se observa una recaída en aproximadamente 25 el 60% de los casos.

La depresión puede diagnosticarse mediante los criterios del DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª edición, American Psychiatric Association Publisher; Washington DC); el DSM IV es una referencia de diagnóstico y estadística de los trastornos mentales elaborada por la Asociación Americana de Psiquiatría (“American Psychiatry Association”). Según los criterios del DSM IV, la depresión mayor que es la forma 30 grave y la más común de la depresión y para la que sólo del 10 al 25% de los pacientes buscan un tratamiento, está caracterizada por uno o varios episodios de cambio del estado de ánimo o de pérdida de interés de por lo menos dos semanas acompañado por por lo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que presenta la fórmula (1)

en la que R representa un radical -AR', en el que A representa un heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno y oxígeno, y R' representa

 un grupo seleccionado de entre el grupo constituido por los radicales alquilos C1-C6, alquenilos C1-5 C6, alquinilos C1-C6, arilalquilos, alcoxiarilalquilos, heteroarilalquilos y heterocicloalquilos, lineales o ramificados;

 los ésteres de fórmula -R1-CO-O-R2, en la que R1 representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por los radicales alquilenos C1-C6, alquenilenos C2-C6 o alquinilenos C2-C6, lineales o ramificados, y R2 representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por hidrógeno, los 10 radicales alquilos C1-C6, alquenilos C2-C6, alquinilos C2-C6, lineales o ramificados, cicloalquilos C3-C12;

 las amidas de fórmula

en la que R3 representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por los radicales alquilos C1-C6, alquenilenos C2-C6 o alquinilenos C2-C6, lineales o ramificados, e Y representa un radical 15 seleccionado de entre el grupo constituido por hidrógeno, los radicales alquilos C1-C6, alquenilos C2-C6, alquenilos C2-C6, arilos, arilalquilos, heteroarilalquilos o heterocicloalquilos, lineales o ramificados, y Z representa un radical seleccionado de entre el grupo constituido por hidrógeno, los radicales alquilos C1-C6, alquinilos C2-C6, alquinilos C2-C6, arilos, arilalquilos, heteroarilalquilos o heterocicloalquilos, lineales o ramificados, pudiendo formar Y y Z juntos un radical cicloalquilo C3-C6 o un radical 20 heterocíclico C3-C6, eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilos C1-C6, arilos, heteroarilos o halógenos;

 un radical seleccionado de entre el grupo constituido por los radicales alquilos C2-C6, alquenilos C2-C6 o alquinilos C1-C6, lineales o ramificados, sustituidos con por lo menos una amina de fórmula

25

en la que Y y Z son tal como se definieron anteriormente;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, incluidos sus isómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R' representa un grupo de fórmula R1-CO-O-R2, en la que R1 representa un radical alquileno C1-C6, ventajosamente -CH2-. 30

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-C6.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque -R' representa una amida de fórmula

en la que Y y Z forman juntos un radical heterocíclico C3-C6, eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilos C1-C6.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque -R' representa un radical aminoalquilo seleccionado de entre el grupo constituido por los radicales alquilos C1-C6 sustituidos con por lo menos una amina de fórmula 5

en la que Y y Z forman juntos un radical heterocíclico C2-C6, eventualmente sustituido con uno o varios radicales alquilos C1-C6.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque -R' representa un radical heteroarilalquilo. 10

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque presenta a una de las fórmulas siguientes:

15

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el átomo de hidrógeno en la posición 3 y el átomo de hidrógeno en la posición 16 están en trans, pudiendo estar dado el caso el radical R en la posición 14 por su parte en forma  o .

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto 5 de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está en forma de una mezcla racémica u ópticamente activa.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se selecciona de entre los compuestos de fórmula (I) siguientes: 10

a) los compuestos en la forma (3) dextrógiros y/o levógiros; y

b) los compuestos en forma (16) dextrógiros y/o levógiros,

y en el que la mezcla de los dos diastereoisómeros levógiros y dextrógiros presentes en esos compuestos a) y b) está en proporción equimolar o no.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicho 15 compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se selecciona de entre los compuestos de fórmula (I):

a) los compuestos en la forma (3, 14);

b) los compuestos en la forma (3, 14);

c) los compuestos en la forma (14, 16); y 20

d) los compuestos en la forma (14, 16).

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables representa el epímero (Ie1) que comprende el par de enantiómeros (3, 14) y (16, 14) de las fórmulas siguientes:

25

13. Compuesto según la reivindicación 12, caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables representa el enantiómero (Ie1b) que se eluye en segundo lugar cuando se somete la mezcla de enantiómeros (Ie1) a una cromatografía HPLC en una columna cuya fase estacionaria está constituida por partículas de gel de sílice sobre las que está injertado tris(2,5-dimetilfenilcarbamato) de celulosa, siendo la fase móvil utilizada el acetonitrilo. 30

14. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 13, para su utilización como medicamento.

15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. Utilización de un compuesto según la reivindicación 14 o de una composición según la reivindicación 15, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o la prevención de la 35 depresión.

17. Utilización de un compuesto según la reivindicación 14 o de una composición según la reivindicación 15, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o la prevención de las depresiones mayores.

18. Utilización de un compuesto según la reivindicación 13 ó 14, o de una composición según la reivindicación 15, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o la prevención 5 de la depresión bipolar y/o de la esquizofrenia.

19. Utilización de un compuesto según la reivindicación 13 ó 14, o de una composición según la reivindicación 15, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o la prevención de las alteraciones del ciclo sueño-vigilia o los trastornos del sueño.

20. Utilización según la reivindicación 19, caracterizada porque las alteraciones del ciclo sueño-vigilia o 10 los trastornos del sueño se seleccionan de entre hipovigilia o la hipersomnia caracterizada (narcolepsia).

21. Utilización de un compuesto según la reivindicación 13 ó 14, o de una composición según la reivindicación 15 para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o la prevención para el tratamiento de los trastornos sintomáticos frontales en sus componentes cognitivos.

22. Utilización según la reivindicación 21, caracterizada porque los trastornos sintomáticos frontales en 15 sus componentes cognitivos se seleccionan de entre los estados predemenciales y demenciales asociados con las enfermedades de Alzheimer o de Parkinson, con las enfermedades de la conducta.

23. Utilización según la reivindicación 22, caracterizada porque las enfermedades de la conducta son seleccionadas de entre los trastornos de la atención, trastornos de la personalidad (del tipo ADHD: “Attention Deficit-Hyperactivity” ref. 21). 20

24. Utilización según la reivindicación 21, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o la prevención de los trastornos de la memoria, particularmente asociados con el envejecimiento o asociados con las enfermedades de Alzheimer o de Parkinson.

25. Utilización según una de las reivindicaciones 16 a 24, caracterizada porque dicho compuesto se administra por vía oral, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal o por vía intramuscular. 25

26. Utilización según una de las reivindicaciones 16 a 25, caracterizada porque dicho compuesto se administra a unas dosis de 20 a 60 mg al día al paciente que va a tratarse.