Uso de concentrados de proteínas plasmáticas que contienen factor von Willebrand (VWF) con una elevada proporción de multímeros de elevado peso molecular,

para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir una diátesis hemorrágica y para reducir la pérdida, pre-, peri- y post-operativa de sangre en síndromes de von Willebrand adquiridos en enfermedades cardiovasculares que requieren procesos quirúrgicos, en el que la proporción de multímeros de elevado peso molecular es mayor que 50% en comparación con el 100% de multímeros de elevado peso molecular en plasma sanguíneo humano normal

El uso de concentrados de proteínas plasmáticas que contienen VWF con una elevada proporción de multímeros de elevado peso molecular previene una diátesis hemorrágica y reduce la pérdida de sangre pre-, peri- y post-operativa en síndromes de von Willebrand adquiridos, preferiblemente en enfermedades cardiovasculares que requieren procesos quirúrgicos, especialmente las que requieren una circulación extracorpórea.

Campo de la invención:

La presente invención se refiere al uso profiláctico y terapéutico de concentrados de proteínas plasmáticas que contienen factor von Willebrand (VWF) con una elevada proporción de multímeros de elevado peso molecular para prevenir una diátesis hemorrágica en el síndrome de von Willebrand adquirido (VWS- siglas en inglés), preferiblemente el VWS de tipo 2A tal como en enfermedades cardiovasculares, en especial estenosis aórtica, o durante la circulación extracorpórea (ECC - siglas en inglés). Mediante el uso profiláctico de concentrados adecuados de VWF se puede minimizar el número de episodios hemorrágicos y la pérdida de sangre durante los procesos quirúrgicos tales como cirugía cardiaca con circulación extracorpórea (ECC).

Antecedentes de la invención:

Los seres humanos han desarrollado un sistema hemostático complicado, diseñado para mantener a la sangre en un estado fluido bajo condiciones fisiológicas, pero presto para reaccionar frente a una lesión vascular al sellar el defecto en la pared del vaso. Las primeras etapas de este proceso de sellado, denominado hemostasis primaria, implica la unión de plaquetas, medida por VWF, al sitio de la lesión del vaso. Las reacciones incluyen la adhesión de plaquetas al extremo cortado de un vaso sanguíneo, la extensión de plaquetas adherentes sobre la superficie expuesta del subendotelio, la secreción de constituyentes de plaquetas almacenados y la formación de grandes agregados de plaquetas. En un proceso denominado hemostasis secundaria, la membrana de las plaquetas se vuelve disponible para la adsorción y concentración de factores de coagulación de la sangre, dando como resultado la formación de una red de fibrina que refuerza al tapón de plaquetas, por lo demás frágil.

El VWF juega un papel esencial en las primeras etapas de la hemostasis primaria. El VWF no se une al endotelio intacto sino que se fija, a través de su receptor de colágeno, al subendotelio expuesto. Esta fijación conduce a un despliegue de VWF que lleva a su dominio A1 a una conformación capaz de unirse a plaquetas GP1b. Mientras que el VWF puede también interactuar con otros receptores plaquetarios tales como GPIIb/IIIa, y mientras que las plaquetas pueden adherirse al subendotelio también a través de otros receptores tales como receptores de colágeno específicos en condiciones de una alta velocidad de cizalla que se produce, por ejemplo, en vasos estenosados, la interacción entre VWF-A1 y plaquetas GP1b, es esencial para amarrar las plaquetas al endotelio dañado. Después de unir las plaquetas a través de GPIb a VWF-A1, el receptor GPIIb/IIIa queda expuesto sobre la superficie de las plaquetas, el cual se une al fibrinógeno y conduce a la subsiguiente agregación de plaquetas.

El VWF se produce en células del endotelio y en megacariocitos en forma de un prepropéptido con una longitud de 2813 aminoácidos, que consiste en un péptido señal de 22 aminoácidos, un propéptido de 741 aminoácidos y un VWF maduro de 2050 aminoácidos.

Después de la escisión del péptido señal en el retículo endoplásmico, se forma un puente disulfuro C-terminal entre dos monómeros de VWF. Durante el transporte ulterior a través de la vía secretora, se añaden cadenas laterales de hdratos de carbono enlazadas a 12 N y enlazadas a 10 O. De manera más importante, un propéptido con una longitud de 741 aminoácidos se separa por escisión por parte de la enzima furina en el aparato de Golgi tardío y dímeros de VWF se multimerizan a través de puentes disulfuro N-teminales. El propéptido, así como los multímeros de alto peso molecular de VWF (VWF-HMWM – siglas en inglés) se almacenan en los cuerpos de Weibel-Pallade de células endoteliales

o en los gránulos α de plaquetas.

Una vez secretado en el plasma, la proteasa ADAMTS13 escinde al VWF dentro del dominio A1 de VWF. Por lo tanto, el VWF del plasma consiste en una gama completa de multimeros que oscilan entre multímeros sencillos de 500 kDa a multímeros que consisten en hasta más de 20 dímeros de un peso molecular superior a 10.000 kDa. Con ello, los VWF-HMWM tienen la actividad hemostática más intensa, la cual se puede medir en la actividad del cofactor de ristocetina (VWF:RCo). Cuanto más alta sea la relación de VWF:RCo/antígeno de VWF, tanto mayor será la cantidad relativa de multímeros de elevado peso molecular. Alternativas para la determinación del contenido en VWF-HMWM es la determinación de la relación del ensayo de unión a colágeno de VWF (VWF:CB – siglas en inglés) a antígeno de VWF que también disminuye cuando faltan los VWF-HMWM, o la elevación del tiempo de cierre en el analizador de la función plaquetaria PFA-100 o un análisis de multímeros basado en gel.

Defectos en el VWF son la causa en la enfermedad de von Willebrand (VWD – siglas en inglés) que se caracteriza por un fenotipo de hemorragia más o menos pronunciado. La VWD tipo 3 es la forma más grave en la que falta por completo el VWF. la VWD tipo 1 se refiere a una pérdida cuantitativa de VWF y su fenotipo puede ser muy suave. La VWD tipo 2 se refiere a defectos cualitativos del VWF y puede ser tan grave como la VWD tipo 3. La VWD tipo 2 tiene muchas subformas, estando algunas de ellas asociadas con la pérdida o la disminución de multímeros de elevado peso molecular. El síndrome de von Willebrand tipo 2a (VWS-2a) se caracteriza por una pérdida tanto de multímeros intermedios como grandes. VWS-2B se caracteriza por una pérdida de multímeros del peso molecular más elevado.

La invención se refiere al descubrimiento sorprendente de que un VWS adquirido, que conduce a una diátesis hemorrágica, especialmente en enfermedades cardiovasculares (p. ej. estenosis aórtica), la pérdida de sangre se puede reducir o evitar mediante la administración de concentrados de proteínas plasmáticas que contienen VWF con una elevada proporción de multímeros de elevado peso molecular.

La asociación de fenómenos de hemorragia con enfermedades cardiacas ha sido discutida en varias publicaciones en el pasado.

● Heyde (N Engl J Med. 1958; 259:196) describió una asociación no explicada de estenosis aórtica con fenómenos de sangría gastrointestinal (Síndrome de Heyde).

● Varios autores publicaron el uso de desmopresina para tratar hemorragias asociadas con la cirugía cardiaca con resultados conflictivos. Ozkisacik et al. 2001, J Cardiovasc Surg 42: 741-7) encontraron que un grupo de pacientes sometidos a una derivación cardiopulmonar, tratados con desmopresina, no diferían con respecto a la pérdida de sangre, así como con respecto al número de transfusiones sanguíneas del grupo testigo, a pesar de que el grupo con desmopresina tenía elevados niveles de VWF. Dado que la desmopresina determina un ligero aumento o una caída transitoria de la presión arterial y un incremento compensatorio en la frecuencia cardiaca, no se recomienda para la terapia en cirugía cardiaca y en pacientes con insuficiencia arterial coronaria.

● Warkentin et al. (Lancet, 1992 340: 35-7) propuso que una válvula en la arteria estenótica podría conducir a una deficiencia reversible de los multímeros más mayores de VWF, un defecto equivalente a VWS-2 a.

● Pareti et al. (Circulation 2000, 102:1290-1295) encontraron que la corrección de la estenosis de válvula aórtica conduce a una agregación incrementada de plaquetas inducida por cizalla con un aumento concomitante en VWF-HMWM. Pareti encontró que en pacientes de corazón con una tendencia a la sangría, el modelo de VWF HMWM era anormal con respecto a aquellos pacientes sin una tendencia a la sangría, pero, a pesar de estos datos, concluye que el tratamiento de complicaciones hemorrágicas en pacientes de corazón con concentrados adecuados de VWF para normalizar los niveles en plasma de multímeros de VWF grandes pudiera ser beneficioso, sin indicar datos que demuestren la eficacia de un tratamiento de este tipo.

● Veyradier et al. (Thromb. Haemost. 2000, 84: 175-82) enumera como una de las causas del VWS adquirido, el elevado estrés de cizalla debido a la estenosis aórtica. Como opción terapéutica, se sugiere el reemplazo de... [Seguir leyendo]

1. Uso de concentrados de proteínas plasmáticas que contienen factor von Willebrand (VWF) con una elevada proporción de multímeros de elevado peso molecular, para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir una diátesis hemorrágica y para reducir la pérdida, pre-, peri- y post-operativa de sangre en síndromes de von Willebrand adquiridos en enfermedades cardiovasculares que requieren procesos quirúrgicos, en el que la proporción de multímeros de elevado peso molecular es mayor que 50% en comparación con el 100% de multímeros de elevado peso molecular en plasma sanguíneo humano normal.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se seleccionan pacientes que tengan un estado clínico que genere altas velocidades de cizalla no fisiológicas, producidas por estenosis aórtica de suave a moderada a grave (0-25 mm de Hg, 25-50 mm de Hg y > 50 mm de Hg, respectivamente), así como un defecto septal ventricular, ductus arterioso patente u otros trastornos cardiovasculares heredados con gradientes significativos de presión

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se seleccionan pacientes que tienen

o una relación de VWF:RCo/VWF:Ag de < 0,8 o, preferentemente, < 0,7, o incluso más preferentemente < 0,6 O

o una relación de VWF:CB/VWF:Ag de < 0,8 o, preferentemente, < 0,7, o incluso más preferentemente < 0,6 O

o un tiempo de cierre elevado en el PFA-100® (Dade Behring Diagnostics) utilizando el cartucho de colágeno/ADP de > 100 s (sangre citrada al 3,2%) o > 120 s (sangre citrada al 3,8%) O

o un análisis de multímeros basado en gel que muestra una proporción de VWF-HMWM menor que 80% o, preferentemente, menor que 70% o incluso más preferentemente menor que 60%.

4. Uso de acuerdo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la composición farmacéutica es adecuada para una infusión de bolo o para una infusión continua.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la composición farmacéutica es adecuada, además, para la subsiguiente dosificación repetida con un nivel valle de VWF:RCo mayor que 70%, o mayor que 100% o mayor que 150%, o para una infusión continua subsiguiente que mantiene un nivel valle mayor que el 70%, o mayor que el 100%, o mayor que el 150%.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en enfermedades que requieren procesos o intervenciones utilizando la circulación extracorpórea para superar el deterioro y la pérdida de la calidad y cantidad de VWF relacionada con una circulación extracorpórea de este tipo.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la composición farmacéutica es adecuada para una infusión de bolo o una infusión continua.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la composición farmacéutica es adecuada, además, para la subsiguiente dosificación repetida con un nivel valle de VWF:RCo mayor que 70% o mayor que 100% o mayor que 150%.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en estados patológicos en los que se utiliza protamina para neutralizar el efecto de la heparina.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la composición farmacéutica es adecuada para una infusión de bolo o una infusión continua.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la composición

farmacéutica es adecuada, además, para la subsiguiente dosificación repetida con un nivel valle de VWF:RCo mayor que 70% o mayor que 100% o mayor que 150%.