Una composición que comprende un oligopéptido de 6 a aproximadamente 20 aminoácidos,

en el que dicho oligopéptido comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID Nº 1, y un vehículo cargado positivamente que comprende una polilisina cargada positivamente, con grupos de ramificación fijados cargados positivamente seleccionados de forma independiente de gly)n1 -(arg)n2, HIV-TAT, Antennapedia PTD, y fragmentos de HIV-TAT o de Antennapedia PTD, o mezclas de los mismos, en los que el subíndice n1 es un número entero de 0 a aproximadamente 20, y el subíndice n2 es, de forma independiente, un número impar de 5 a 25, en la que el oligopéptido no está modificado covalentemente por el vehículo cargado positivamente

Esta solicitud revindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. nº de serie 60/658.741, presentada el 3 de marzo de 2005, que se incorpora en el presente documento en su totalidad por referencia.

Campo de la invención

La invención se refiere a una aplicación transdérmica de oligopéptidos para reducir la transmisión sináptica en tejidos de un animal.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a nuevas composiciones que comprenden un oligopéptido, más específicamente a composiciones tales que permiten el transporte o liberación de un oligopéptido a través de la piel o el epitelio (también denominada "liberación transdérmica") y que, por tanto, se pueden usar como aplicaciones tópicas para proporcionar un oligopéptido a un sujeto con varios fines terapéuticos, estéticos y/o cosméticos, como se describe en el presente documento.

Las toxinas botulínicas (también conocidas como toxinas de botulina o neurotoxinas botulínicas) son neurotoxinas producidas por la bacteria grampositiva Clostridium botulinum. Actúan produciendo parálisis de los músculos al impedir la transmisión sináptica o la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular y se piensa que también actúan de otros modos. Esencialmente, su acción bloquea las señales que normalmente producirían espasmos o contracciones musculares, dando lugar a parálisis.

Allan B. Scott usó por primera vez la toxina botulínica (BTX-A) en monos en 1973. Scott demostró una parálisis reversible del músculo ocular que duró 3 meses (Lamanna, Science, 130:763-772 (1959)). Poco después se notificó el éxito del tratamiento con BTX-A era seres humanos para estrabismo, blefaroespasmo y tortícolis espasmódica (Baron y col., En: Baron EJ, Peterson LR, Finegold SM (Eds), Bailey & Scotts Diagnostic Microbiology, St. Louis, MO: Mosby Year Book, 504-523 (1994); Carruthers y Carruthers, Adv Dermatol, 12:325-348 (1997); Markowitz, En: Strickland GT (Eds) Hunters Tropical Medicine, 7ª ed. Filadelfia: W.B. Saunders, 441-444 (1991)). En 1986, Jean y Alastair Carruthers, equipo matrimonio compuesto por un cirujano oculoplástico y un dermatólogo, comenzaron a desarrollar el uso estético de BTX-A para el tratamiento de las arrugas asociadas con el movimiento en el área del entrecejo (Schantz y Scott, En Lewis GE (Ed) Biomedical Aspects of Botulinum, New York: Academic Press, 143-150 (1981)). El uso por Carruther de BTX-A para el tratamiento de las arrugas condujo a su publicación semanal de este enfoque en 1192 (Schantz y Scott, En Lewis GE (Ed) Biomedical Aspects of Botulinum, New York: Academic Press, 143-150 (1992)). Hacia 1994, el mismo equipo notificó experiencias con otras arrugas de la cara asociadas con el movimiento (Scott, Ophthalmol, 87:1044-1049 (1980)). Esto, a su vez, condujo al nacimiento de la era del tratamiento estético con BTX-A.

La piel protege los órganos del cuerpo de las amenazas ambientales externas y actúa como termostato para mantener la temperatura corporal. Consta de varias capas, cada una con funciones especializadas. Las capas principales incluyen la epidermis, la dermis y la hipodermis. La epidermis es una capa de estratificación de células epiteliales que cubre la dermis, que está compuesta por tejido conjuntivo. Tanto la epidermis como la dermis se apoyan en la hipodermis, una capa interna de tejido adiposo.

La epidermis, la capa más superior de la piel, tiene un espesor de únicamente 0,1 a 1,5 milímetros (Inlander, Skin, New York, NY: People's Medical Society, 1-7 (1998)). Está compuesta por queratinocitos y se divide en varias capas en función de su estado de diferenciación. La epidermis puede clasificarse por su parte en el estrato córneo y la epidermis viable, que consiste en células malpighianas granulares y basales. El estrato córneo es higroscópico y requiere al menos un 10% de humedad en peso para mantener su flexibilidad y suavidad. La higroscopicidad se puede atribuir, en parte, a la capacidad de la queratina para retener agua. Cuando la capa córnea pierde su suavidad y flexibilidad se convierte en áspera y frágil, lo que da como resultado sequedad de la piel.

La dermis, que se encuentra justo debajo de la epidermis, tiene un espesor de 1,5 a 4 milímetros. Es la más espesa de las tres capas de la piel. Además, la dermis es también el hogar de la mayoría de las estructuras de la piel, incluidas las glándulas sudoríparas y oleosas (que secretan sustancias a través de orificios en la piel denominados poros, o comedos), folículos pilosos, terminaciones nerviosas y vasos sanguíneos y linfáticos (Inlander, Skin, New York, NY: People's Medical Society, 1-7 (1998)). No obstante, los principales componentes de la dermis son colágeno y elastina.

La hipodermis es la capa más profunda de la piel. Actúa como aislante para la conservación del calor del cuerpo y como absorbedor de shock para protección de órganos (Inlander, Skin, New York, NY People's Medical Society, 1-7 (1998)). Además, la hipodermis también almacena grasa para reservas de energía. El pH de la piel suele estar entre 5 y 6. Esta acidez se debe a la presencia de aminoácidos anfotéricos, ácido láctico y ácidos grasos de las secreciones de las glándulas sebáceas. La expresión “manto ácido” se refiere a la presencia de sustancias hidrosolubles en la mayoría de las regiones de la piel. La capacidad de tamponamiento de la piel se debe en parte a estas secreciones almacenadas en la capa córnea de la piel.

Una de las principales funciones de la piel es proporcionar una barrera al transporte de agua y sustancias potencialmente dañinas para la homeostasis normal. El cuerpo se deshidrataría rápidamente sin una piel fuerte y semipermeable. La piel ayuda a prevenir la entrada de sustancias dañinas en el cuerpo. Aunque la mayoría de las sustancias no pueden penetrar la barrera, se han desarrollado numerosas estrategias para incrementar de forma selectiva la permeabilidad de la piel con un éxito variable.

Se dice que la toxina botulínica de tipo A es el agente biológico natural más letal que conoce el hombre. Al mismo tiempo, los efectos paralizantes de músculo de la toxina botulínica se han usado para efectos terapéuticos. La administración controlada de la toxina botulínica se ha usado para proporcionar parálisis muscular para tratar afecciones, por ejemplo trastornos neuromusculares, que se caracteriza por músculos esqueléticos hiperactivos. Las afecciones que se han tratado con la toxina botulínica incluyen espasmo hemifacial, tortícolis espasmódico de inicio en la edad adulta, fisura anal, blefaroespasmo, parálisis cerebral, distonía cervical, cefaleas migrañosas, estrabismo, trastorno articular temporomandibular y varios tipos de calambres y espasmos musculares. Más recientemente, los efectos paralizantes del músculo de la toxina botulínica han tomado ventaja en las aplicaciones faciales terapéuticas y cosméticas tales como el tratamiento de las arrugas, las líneas del ceño y otros resultados de espasmos o contracciones de músculos faciales,

En todos los tratamientos usados en la actualidad, la toxina botulínica se administra mediante inyección controlada o monitorizada cuidadosamente, creando grandes pozos de toxina en el sitio de tratamiento. En la literatura hay unas pocas referencias dispersas al tratamiento tópico. Por ejemplo, en la patente de EE.UU. 6.063.768 de Eric R. First se pueden hacer aseveraciones de que la toxina botulínica se puede aplicar tópicamente, pero no se proporciona información alguna sobre cómo se puede conseguir. En otra patente en la que First figura como inventor, la patente de EE.UU. 6.087.327 (de Pearce y First), se menciona que la toxina botulínica se puede administrar tópicamente mediante solubilización en tampón fosfato normal que contiene estabilizante de gelatina y se administra tópicamente en la cavidad nasal de un perro. La patente cita una publicación de Shaari y col., (Otolaryngol. Head Neck Surg. 112; 566, 1995) en la que se realizó dicho experimento. La solicitud de patente publicada alemana 198 52 981 describe composiciones tópicas que contienen toxina botulínica y sulfóxido de dimetilo para el tratamiento de la hiperhidrosis. Se incluye un ejemplo en la que se trató un único paciente.

La patente de EE.UU. 5.670.484 (Binder) describe el uso de la toxina botulínica para tratar trastornos de la proliferación de células cutáneas (por ejemplo, psoriasis y dermatitis) usando neurotoxinas, incluida la toxina botulínica. La patente afirma que las composiciones se pueden aplicar típicamente,... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un oligopéptido de 6 a aproximadamente 20 aminoácidos, en el que dicho oligopéptido comprende la secuencia de aminoácidos SEC ID Nº 1, y un vehículo cargado positivamente que comprende una polilisina cargada positivamente, con grupos de ramificación fijados cargados positivamente seleccionados de forma independiente de gly)n1 -(arg)n2, HIV-TAT, Antennapedia PTD, y fragmentos de HIV-TAT o de Antennapedia PTD, o mezclas de los mismos, en los que el subíndice n1 es un número entero de 0 a aproximadamente 20, y el subíndice n2 es, de forma independiente, un número impar de 5 a 25, en la que el oligopéptido no está modificado covalentemente por el vehículo cargado positivamente.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la SEC ID Nº 1 comprende:

(a) el extremo en C-terminal del oligopéptido; o

(b) el extremo en N-terminal del oligopéptido.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicho extremo en N-terminal y dicho extremo C-terminal del oligopéptido comprende de 3 a aproximadamente 14 aminoácidos neutros.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicho extremo en N-terminal y dicho extremo C-terminal del oligopéptido comprende 4 moléculas de aspartato.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que

(a) el oligopéptido está derivado; o

(b) el oligopéptido se produce de forma recombinante; o

(c) la composición es una composición de liberación controlada.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que le oligopéptido deriva con una molécula seleccionada del grupo compuesto por un grupo acetilo, un grupo palmitoílo.

7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición es una crema, loción, pomada, gel o líquido.

8. Una composición de vacuna de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición comprende además solución salina.

9. Una composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en la que la composición comprende además un tampón. 10. Una composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los grupos de ramificación cargados positivamente se seleccionan de forma independiente de -(gly)n1-(arg)n2 en la que el subíndice n1 es un número entero o de 0 a 20, y el subíndice n2 es, de forma independiente, un número entero impar de 5 a 25.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que:

(a) el subíndice n1 es un número entero de 0 a 8; 0

(b) el subíndice n1 es un número entero de 2 a 5; o

(c) el subíndice n2 es un número entero impar de 7 a 17; o

(d) el subíndice n2 es un número entero impar de 7 a 13.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los grupos de ramificación cargados positivamente se seleccionan de HIV-TAT y fragmentos de los mismos.

13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en la que los grupos de ramificación son fragmentos de HIV-TAT cargados positivamente que tienen la fórmula (gly)p-RGRDDRRQRRR-(gly)q, (gly)p-YGRKKRRQRRR-(gly)q

o (gly)p-RKKRRQRRR-(gly)q, en la que los subíndices p y q son, cada uno de forma independiente, un número entero de 0 a 20.

14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que los grupos de ramificación cargados positivamente comprenden al menos aproximadamente 0,05%, de 0,5 a 45% o de 0,1% a 30% en peso del peso del vehículo total.

15. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que la polilisina tiene un peso molecular de 10.000 a 1.500.000, de 25.000 a 1.200.000 o de 100.000 a 1.000.000.

16. Un kit para administrar tópicamente a un sujeto una cantidad eficaz de la composición de acuerdo con la reivindicación 1.

17. Un kit de acuerdo con la reivindicación 16, que además comprende:

(a) un aplicador adaptado; o

(b) una composición pre-formulada que comprende el oligopéptido y el vehículo.

18. Un kit de acuerdo con la reivindicación 17 en el que el aplicador adaptado está diseñado para usar por un profesional de atención sanitaria o para la autoadministración por un sujeto.

19. Un kit de acuerdo con la reivindicación 16, en la que:

(a) el oligopéptido y el vehículo se formulan por separado para combinar antes de la administración; o

(b) el oligopéptido está contenido en un dispositivo para administrar el compuesto a un sujeto a través de la piel.

20. Un kit de acuerdo con la reivindicación 19, en la que el dispositivo es un parche cutáneo.

21. Un kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en el que los grupos de ramificación cargados positivamente fijados se seleccionan de forma independiente de -(gly)n1-(arg)n2, HIV-TAT y fragmentos del mismo y el PTD de Antennapedia o mezclas del mismo, en la que el subíndice n1 es un número entero o de 0 a 20, y el subíndice n2 es, de forma independiente, un número entero impar de 5 a 25.

22. Un kit de acuerdo con la reivindicación 21, en el que el oligopéptido está contenido en un dispositivo para administrar el oligopéptido a un sujeto a través de la piel.

23. Un kit de acuerdo con la reivindicación 22, en la que el dispositivo es un parche cutáneo.

24. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar en un procedimiento de tratamiento mediante terapia.

25. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar en un procedimiento para tratar i reducir los síntomas asociadas con hiperhidrosis, preferentemente hiperhidrosis subjetiva o clínica.

26. Una composición de acuerdo con la reivindicación 25 para usar en dicho procedimiento, en la que la composición se administra a la axila, la cara, la frente, las palmas de las manos o las plantas de los pies.