COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN EXTRACTOS ORGÁNICOS DE GEUM JAPONICUM VAR. THUNB Y EL USO DE LAS MISMAS.

Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con el corazón isquémico y el infarto de miocardio en un sujeto por estimulación de la angiogénesis y la miogénesis tempranas en el corazón isquémico y el infarto de miocardio,

que comprende una cantidad eficaz de un extracto de Geum japonicum var. thunb en un disolvente orgánico y un vehículo farmacéuticamente aceptable

Campo de la invención

La invención se refiere a un uso del extracto de Geum japonicum var. thunb (EGJ), en particular a un uso de un EGJ orgánico en el tratamiento de enfermedades isquémicas en seres humanos o animales, incluyendo la cardiopatía isquémica y la isquemia de los miembros y de enfermedades asociadas con un miocardio dañado. Antecedentes de la invención

Geum japonicum var. thunb es una planta que crece, por lo general, en las provincias de Jiangsu, Jiangxi, Guizhou y Yunan, en China. El género Geum consta de 65 especies de hierbas y subarbustos rizomatosos con hojas lobuladas simples o pinnadas y flores regulares, como G. borisii, G. chiloense, G. coccineum, G. macrophyllum, G. montanum, G. reptans, G. rivale, G. triflorum, G. urbanum, G. japonicum, etc. Geum japonicum thunb es una hierba perenne y una planta con flores de la familia de las Rosaceae. El extracto acuoso de la planta completa de Geum japonicum thunb ha sido usado como diurético en la medicina tradicional china, Perry, L. M., en Medical Plants of East and Southeast Asia, MIT Press, Cambridge, Mass., EE. UU., pág. 343 (1980). Se sabe que las plantas de la especie Geum son ricas en taninos. A partir de Geum japonicum se han aislado varios taninos hidrolizables, como gemina A, B, C, D, E y F, Dong, H., Chen, S. X., Kini,

R. M. y Xu, H. X., J. Nat. Products 61: 1356-60 (1998). Además de taninos, también se han aislado algunos triterpenoides, incluyendo ácido 2-hidroxioleanólico, ácido 2-hidroxiursólico, ácido 2,19-dihidroxiursólico, 28-O-Dglucopiranósido de ácido 2,3,19,23-tetrahidroxiurs-12-en-28ºico, Xu, H. X., Zeng, F. Q., Wang, M. y Sim, K. Y., J. Nat. Products 59: 643-5 (1996).

Sin embargo, no se ha desvelado ninguna información sobre el uso de un EGJ en el tratamiento de enfermedades

isquémicas y del miocardio dañado. Las enfermedades isquémicas, como la cardiopatía coronaria, siguen siendo la principal causa de muerte en el mundo occidental, como en América y en las regiones desarrolladas de Asia, como Hong Kong, y empiezan a serlo ahora también en China, American Heart Association, 2001 Heart and Stroke Statistical Update, Dallas, Texas, EE. UU.: American Heart Association, 2000, 1

32. Actualmente, las estrategias terapéuticas disponibles para estas enfermedades solamente pueden aliviar los síntomas y, desafortunadamente, incluso con todos los avances recientes, la cura de estos tipos de enfermedades isquémicas y del miocardio dañado es difícil debido a la falta de un procedimiento para el crecimiento de nuevos vasos en un estadio temprano en el miocardio isquémico y a la incapacidad de regenerar los cardiomiocitos, Uchida, Y., Yanagisawa-Miwa, A., Nakamura, F., Yamada, K., Tomaru, T, Kimura, K. y Morita, T., Am. Heart J. 130: 1182-1188 (1995); Lazarous, D. F., Scheinowitz, M., Shou, M., Epstein, S. E. y col., Circulation 91: 145-153 (1995); Pu, L. Q., Sniderman,

A. D., Brassard, R., Lachapelle, K. J., Graham, A. M., Lisbona, R. y Symes, J. F., Circulation 88: 208-215 (1993). Según estudios anteriores en modelos animales de isquemia tanto aguda como crónica o en ensayos clínicos, la angiogénesis por medio de factores de crecimiento como VEGF, aFGF, bFGF o PDGF requiere tiempo (del orden de 3 a 9 semanas) y es limitada, (8 a 15) Risau, W., Nature 386: 671674 (1997); Folkman, J., N. Engl. J. Med. 333: 1757-1763 (1995); Ware, J. A., Angiogenesis and Cardiovascular Disease

(J.A. Ware y M. Simons, eds., Oxford University Press, Nueva York, Oxford, 30-59 (1999); Ware, J. A. y Simons, M., Nat. Med. 3: 158:164 (1997); Arras, M., Ito, W. D., Scholz, D., Winkler, B., Schaper, J. y Schaper, W., J. Clin. Invest.

101: 40-50 (1998); Banai, S., Jaklitsch, M. T., Casscells, W., Shou, M, Shrivastav, S., Correa, R., Epstein, S. E. y Unger, E. F., Circ. Res. 69: 76-85 (1991); Arras, M., Mollnau, H., Strasser, R., Ito, W. D., Schaper, J. y Schaper, W., Nat. Biotechnol. 16: 159-162 (1998); Kurz, H.,

Wilting, J., Sandau, K. y Christ, B., Microvasc. Res. 55: 92-102 (1998), mientras que la necrosis del miocardio debida a una oclusión coronaria tiene lugar muy rápidamente (en horas), (Unger, E. F., Shou, M., Sheffield, C. D., Hodge, E., Jaye, M. y Epstein, S. E., Am. J. Physiol. 264: H15671574 (1993); Unger, E. F., Banai, S., Shou, M., Jaklitsch, M., Hodge, E., Correa, R., Jaye, M. y Epstein, S. E., Cardiovasc. Res. 27: 785-791 (1993); Schlaudraff, K., Schumacher, B., von Specht, B. U., Seitelberger, R., Schlosser, V. y Fasol, R., Eur. J. Cardiothorac. Surg. 7: 637-643 (1993). Por lo tanto, la angiogénesis temprana de carácter terapéutico y la cardiomiogénesis pueden constituir la estrategia alternativa de mayor utilidad, la cual, de tener éxito, puede convertirse en la principal opción de tratamiento en muchas enfermedades isquémicas y en caso de un miocardio dañado.

Hasta ahora, no existe un producto similar disponible en el mercado mundial que sea capaz de inducir una angiogénesis temprana en el corazón y la regeneración del miocardio es una novedad total. Según estudios anteriores en modelos animales de isquemia tanto aguda como crónica o en ensayos clínicos, algunos factores de crecimiento, como VEGF, aFGF, bFGF o PDGF podrían aumentar la angiogénesis en un cierto grado, pero se requiere tiempo (del orden de semanas), mientras que la necrosis miocárdica debido a una oclusión coronaria se produce muy rápidamente (en cuestión de horas). Por lo tanto, la inducción de una angiogénesis temprana se ha convertido en un objetivo importante para reducir el tamaño del infarto en el corazón y salvar el tejido afectado. Además, a pesar de todos los avances recientes en las ciencias y los campos de investigación, no existe ningún procedimiento ni ningún fármaco que pueda usarse para regenerar los miocitos cardíacos.

En estudios recientes, los inventores han identificado un extracto de una hierba medicinal china, Geum japonicum var. thunb, que mostró un efecto potente en la estimulación del crecimiento temprano de nuevos vasos (< 48 h) y en la

regeneración de los cardiomiocitos en un modelo de infarto de miocardio agudo en conejos. En comparación con el período de semanas de la angiogénesis que se produce de manera natural y de la angiogénesis mediante el uso de factores de crecimiento, la angiogénesis inducida por el EGJ en el miocardio necesita menos de 48 horas. Por lo tanto, esta característica única de una angiogénesis temprana inducida por el EGJ es muy útil para el desarrollo de una nueva estrategia para el tratamiento efectivo de enfermedades isquémicas, especialmente importante para la reducción del tamaño del infarto y el salvamento de los miocitos cardíacos afectados mientras se produce el infarto de corazón, como se demuestra en nuestros experimentos con animales.

El concepto de una angiogénesis terapéutica por aumento del proceso natural de revascularización para el tratamiento de enfermedades vasculares isquémicas es una idea muy atractiva. Nos ofrece la oportunidad de conseguir una revascularización más completa en pacientes con enfermedades relacionadas con la isquemia, como la cardiopatía coronaria

o el infarto de corazón. Para el caso de la cardiopatía isquémica, en la actualidad, además de mediante la prevención, los bloqueos en las arterias coronarias solamente pueden remediarse por cirugía o angioplastia. No existe ninguna medicina eficaz que pueda estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) en un estadio temprano. Además, después de un infarto de miocardio, el miocardio es incapaz de regenerar nuevos cardiomiocitos para sustituir a las células musculares perdidas. Por otra parte, el tejido de cicatrización que sustituye al miocardio necrótico causa un deterioro de la actividad cardíaca. Por lo tanto, es evidente que se necesita una estrategia de revascularización alternativa para tratar la isquemia y estimular la sustitución de las células del músculo cardíaco dañadas o perdidas. La angiogénesis terapéutica y la cardiomiogénesis serían la estrategia alternativa más útil, que puede convertirse en la principal opción de tratamiento de muchas enfermedades

isquémicas, incluyendo la cardiopatía coronaria y la isquemia de los miembros, y del miocardio dañado. Incluso puede ser capaz de sustituir algunas de las modalidades de tratamiento actuales por una estrategia menos invasiva, pero mucho más eficaz, en caso de que pueda conseguirse una angiogénesis temprana.

La invención es para cumplir el propósito de hacer crecer nuevos vasos sanguíneos en un estadio temprano...

1. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con el corazón isquémico y el infarto de miocardio en un sujeto por estimulación de la angiogénesis y la miogénesis tempranas en el corazón isquémico y el infarto de miocardio, que comprende una cantidad eficaz de un extracto de Geum japonicum var. thunb en un disolvente orgánico y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en que dicha composición comprende dicho extracto en una proporción del 0,1% al 99,99% en peso.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en que dicho sujeto es un ser humano.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en que dicho disolvente orgánico se selecciona del grupo que consta de alcoholes de alquilo inferior que comprenden 1 a 6 átomos de carbono.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en que dicho disolvente orgánico es metanol.

6. Uso de un extracto de Geum japonicum var. thunb en un disolvente orgánico para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento de enfermedades asociadas con el corazón isquémico y el infarto de miocardio por estimulación de la angiogénesis y la miogénesis tempranas en el corazón isquémico y el infarto de miocardio.

7. El uso de la reivindicación 6, en que dichas enfermedades son aquellas asociadas con el daño miocárdico.

8. El uso de la reivindicación 6, en que dichas

enfermedades son aquellas asociadas con el daño o pérdida de los miocitos cardíacos.