CÁPSULAS DE TIPO NÚCLEO/CORTEZA Y PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN.

Procedimiento de preparación de una suspensión de cápsulas de tipo núcleo/corteza que comprende por lo menos las etapas siguientes:

a) disponer una mezcla heterogénea a temperatura ambiente (Tamb) que comprende: - una fase oleosa, - unos polímeros, idénticos o diferentes, no miscibles en el agua y en la fase oleosa, de los que por lo menos un polímero es un oligómero que presenta un peso molecular en peso inferior a 10.000, y un índice de hidroxilo (lOH) superior o igual a 10 mg KOH/g, b) homogeneizar la fase oleosa y los polímeros mediante calentamiento, a una temperatura de homogeneización TH, de la mezcla obtenida en la etapa a), siendo TH inferior a 100ºC, presentando dicha mezcla, a la temperatura TH, una viscosidad inferior o igual a 17 mPa.s -1 , c) dispersar, a la temperatura TH, la mezcla homogénea obtenida en la etapa b) en una fase acuosa, para obtener una pre-emulsión directa cuya fase oleosa comprende los polímeros, d) someter la pre-emulsión obtenida en la etapa c) a un conjunto de fuerzas de cizallado apropiadas para la reducción del diámetro de las partículas de la mezcla dispersada a un tamaño medio inferior o igual a aproximadamente 50 μm, y e) enfriar la emulsión obtenida en la etapa d) hasta una temperatura Tc propicia para la coacervación de dichos polímeros y para el revestimiento de gotas de dicha fase oleosa por los coacervados, f) enfriar la suspensión obtenida en la etapa e) hasta una temperatura Tp propicia para la formación de las cápsulas esperadas por la precipitación y/o la cristalización de los coacervados, siendo la fase oleosa propicia para la formación de una mezcla homogénea con dichos polímeros, a una temperatura TH, y para la manifestación de un fenómeno de coacervación de dichos polímeros a una temperatura Tc

La presente invención tiene por objeto un nuevo procedimiento de preparación de una suspensión de cápsulas de tipo núcleo/corteza, revestidas o no de una fase lamelar, que comprende un núcleo lipídico que forma o que contiene un agente activo lipófilo y una corteza (o revestimiento) continua, insoluble en el agua, que comprende por lo menos un polímero, en particular un oligómero, de peso molecular inferior a 10.000, no miscible en agua y en el núcleo lipídico, reticulado o no.

La presente invención se refiere asimismo a las cápsulas y a una suspensión de cápsulas susceptibles de ser obtenidas según el procedimiento de la invención, así como a las composiciones que comprenden dicha suspensión, y a sus aplicaciones en los campos cosmético, dermatológico o farmacéutico.

La encapsulación o la absorción de agentes activos en unas cápsulas de dimensiones sub-micrónicas (inferiores a 1 μm) se conoce y se utiliza en particular en los campos cosmético y dermatológico. En efecto, estas cápsulas denominadas nanocápsulas son capaces de atravesar las capas superficiales del stratum corneum y de penetrar en las capas superiores de la epidermis viva para liberar en la misma el principio activo. Esta penetración en unas capas más profundas de la epidermis amplía el espacio de acción de los agentes activos y los protege de una eliminación rápida mediante simple fricción.

Diferentes técnicas de encapsulación de agentes activos, en particular lipófilos, son conocidas por el experto en la materia.

Los documentos EP 0 274 961 (o US nº 5.049.322), EP 0 447 318 (o US nº 6.203.802) o EP 1 029 587 (o US nº 6.565.886) describen un procedimiento de encapsulación de agentes activos oleosos o liposolubles que utilizan un disolvente orgánico miscible en el agua. Sin embargo, este procedimiento adolece del inconveniente de imponer una etapa de evaporación de los disolventes y, llegado el caso, de una fracción del agua, para aumentar el índice de encapsulación de los agentes activos.

Además, el índice de encapsulación sigue siendo relativamente bajo, sin exceder generalmente los 8%, y más generalmente los 5%, en peso con respecto al peso de la dispersión.

El documento FR 2 864 900 (o US 2005-175651) describe un procedimiento de encapsulación que permite un índice de encapsulación de 10 a 15%, pero que utiliza un disolvente orgánico no miscible en el agua tal como el diclorometano.

Dichos disolventes orgánicos pueden ser origen de problemas de seguridad y/o de toxicidad y/o de ecotoxicidad.

El documento EP 1 462 157 describe unas microcápsulas comprendidas entre 100 nm y 5 mm, obtenidas mediante un procedimiento de coacervación complejo que resulta de la interacción de dos polímeros, uno catiónico y el otro aniónico.

El documento US nº 4.124.526 describe unas partículas obtenidas mediante coacervación de una sal de un polímero policarboxílico mediante acidificación a pH 5 a 8 de una suspensión. Este procedimiento adolece del inconveniente de conducir a la

obtención de partículas heterogéneas en tamaño y que poseen un tamaño generalmente

superior al μm, así como una porosidad elevada.

El documento WO 01/52848 (o US nº 6.451.345) describe unas microcápculas cuyo tamaño está comprendido entre 100 y 500 μm, obtenidas mediante coacervación de un polímero de tipo etilcelulosa, en el ciclohexano. Este procedimiento adolece del inconveniente de necesitar la adición de un polímero tal como el polietileno para provocar la coacervación, y evaporar a continuación el disolvente.

El documento WO 99/43426 (o US 2003-180235) describe unas partículas lipídicas sólidas entre 25 y 85ºC, de tamaño comprendido entre 10 nm y 5 mm, constituidas por lo menos por un lípido de tipo cera y desprovistas de revestimiento polimérico sólido. Estas partículas adolecen del inconveniente de presentar una estabilidad limitada en asociación con unos agentes tensoactivos.

La presente invención tiene por objetivo resolver los inconvenientes mencionados anteriormente.

La presente invención tiene asimismo por objetivo proponer una suspensión de cápsulas que presenta un índice de encapsulación de agentes activos mejorado.

La presente invención tiene asimismo por objetivo proponer un procedimiento de preparación de una suspensión de cápsulas desprovista de etapa de evaporación de agua

o de disolvente, en particular de disolvente orgánico.

La presente invención tiene asimismo por objetivo proponer un procedimiento de preparación de una suspensión de cápsulas que permite librarse de la utilización de disolvente orgánico.

La presente invención tiene asimismo por objetivo proporcionar un procedimiento de preparación de una suspensión de cápsulas que permite la obtención de cápsulas de pequeño tamaño, en particular inferior a la decena de micrones, incluso inferior al micrómetro, y que presenta una distribución homogénea en tamaño.

La presente invención tiene asimismo por objetivo proporcionar un procedimiento de preparación de una suspensión de cápsulas que permite la obtención de cápsulas que poseen una estanqueidad mejorada.

La presente invención tiene asimismo por objetivo proponer unas cápsulas desprovistas o que presentan una densidad muy baja de poros en su superficie. Estos poros se observan frecuentemente en unas cápsulas preparadas según unos procedimientos que comprenden una etapa de evaporación de disolvente. Dichas cápsulas presentan ventajosamente una estanqueidad mejorada.

Así, la presente invención tiene asimismo por objetivo proporcionar unas cápsulas núcleo/corteza que presentan una estanqueidad mejorada, en particular frente a unos agentes activos liposolubles encapsulados.

Así, según uno de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de una suspensión de cápsulas de tipo núcleo/corteza que

comprende por lo menos las etapas siguientes:

a) disponer de una mezcla heterogénea a temperatura ambiente (Tamb) que comprende:

- una fase oleosa,

- unos polímeros, idénticos o diferentes, no miscibles en el agua y en la fase oleosa, de los que por lo menos un polímero es un oligómero que presenta un peso molecular en peso inferior a 10.000, y un índice de hidroxilo (lOH) superior

o igual a 10 mg KOH/g,

b) homogeneizar la fase oleosa y los polímeros mediante calentamiento, a una temperatura de homogeneización TH, de la mezcla obtenida en la etapa a), siendo TH inferior a 100ºC, presentando dicha mezcla, a la temperatura TH, una viscosidad inferior o igual a 17 mPa.s-1,

c) dispersar, a la temperatura TH, la mezcla homogénea obtenida en la etapa b) en una fase acuosa, para obtener una pre-emulsión directa cuya fase oleosa comprende los polímeros,

d) someter la pre-emulsión obtenida en la etapa c) a un conjunto de fuerzas de cizallado apropiadas para la reducción del diámetro de las partículas de la mezcla dispersada a un tamaño medio inferior o igual a aproximadamente 50 μm, y

e) enfriar la emulsión obtenida en la etapa d) hasta una temperatura Tc propicia para la coacervación de dichos polímeros y para el revestimiento de gotas de dicha fase oleosa por los coacervados,

f) enfriar la suspensión obtenida en la etapa e) hasta una temperatura Tp propicia para la formación de las cápsulas esperadas por la precipitación y/o la cristalización de los coacervados, siendo la fase oleosa propicia para la formación de una mezcla homogénea con dichos polímeros, a una temperatura TH, y para la manifestación de un fenómeno de coacervación de dichos polímeros a una temperatura Tc.

Los inventores han observado, de manera inesperada, que la utilización de polímeros que comprenden por lo menos uno o unos oligómero(s) de peso molecular inferior a 10.000, de índice de hidroxilo (lOH) superior o igual a 10 mg KOH/g, y no miscible(s) en el agua y en la fase oleosa, con una fase oleosa apta para solubilizar por lo menos 10% de estos polímeros mediante calentamiento permitía la obtención de mezclas aptas para sufrir un fenómeno de coacervación que conduce, después del endurecimiento de los coacervados, a la obtención de cápsulas de tipo núcleo/corteza de pequeño tamaño, homogéneas en distribución...

1. Procedimiento de preparación de una suspensión de cápsulas de tipo núcleo/corteza que comprende por lo menos las etapas siguientes:

a) disponer una mezcla heterogénea a temperatura ambiente (Tamb) que comprende:

- una fase oleosa,

- unos polímeros, idénticos o diferentes, no miscibles en el agua y en la fase oleosa, de los que por lo menos un polímero es un oligómero que presenta un peso molecular en peso inferior a 10.000, y un índice de hidroxilo (lOH) superior

o igual a 10 mg KOH/g,

b) homogeneizar la fase oleosa y los polímeros mediante calentamiento, a una temperatura de homogeneización TH, de la mezcla obtenida en la etapa a), siendo TH inferior a 100ºC, presentando dicha mezcla, a la temperatura TH, una viscosidad inferior o igual a 17 mPa.s-1,

c) dispersar, a la temperatura TH, la mezcla homogénea obtenida en la etapa b) en una fase acuosa, para obtener una pre-emulsión directa cuya fase oleosa comprende los polímeros,

d) someter la pre-emulsión obtenida en la etapa c) a un conjunto de fuerzas de cizallado apropiadas para la reducción del diámetro de las partículas de la mezcla dispersada a un tamaño medio inferior o igual a aproximadamente 50 μm, y

e) enfriar la emulsión obtenida en la etapa d) hasta una temperatura Tc propicia para la coacervación de dichos polímeros y para el revestimiento de gotas de dicha fase oleosa por los coacervados,

f) enfriar la suspensión obtenida en la etapa e) hasta una temperatura Tp propicia para la formación de las cápsulas esperadas por la precipitación y/o la cristalización de los coacervados,

siendo la fase oleosa propicia para la formación de una mezcla homogénea con

dichos polímeros, a una temperatura TH, y para la manifestación de un fenómeno de

coacervación de dichos polímeros a una temperatura Tc.

2. Procedimiento según la reivindicación anterior, que comprende una etapa g) de reticulación de los polímeros.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que Tc es superior o igual a 45ºC.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la suspensión de cápsulas presenta un índice en cápsulas comprendido entre 3 y 90%, en particular comprendido entre 10 y 60% y más particularmente comprendido entre 20 y 50% en peso con respecto al peso total de la suspensión.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los polímeros y la fase oleosa están presentes según una relación ponderal comprendida entre 5/1 y 1/20, en particular comprendida entre 2/1 y 1/20, y más particularmente comprendida entre 2/1 y 1/10.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la fase oleosa comprende por lo menos un agente activo liposoluble y/o un agente activo lipodispersable.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende en la etapa a) unos polímeros de peso molecular superior o igual a 10.000, en particular superior o igual a 15.000.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dichos polímeros presentan un punto de fusión Pf inferior a 100ºC, en particular comprendido entre -20ºC y 95ºC, y más particularmente comprendido entre -10ºC y 80ºC.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho o dichos oligómeros se seleccionan de entre las policaprolactonas, las poli-Llactidas, las poli-DL-lactidas, los poliglicólidos y sus copolímeros, los polímeros del ácido 3-hidroxibutírico y sus copolímeros con el ácido hidroxivalérico, los policarbonatos dioles, los poli(alquileno adipato), los poliésteres polioles, los poliésteres dendríticos con función hidroxilo terminal, y sus mezclas.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la fase oleosa forma un agente activo.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la fase oleosa comprende por lo menos un aceite seleccionado de entre los aceites no volátiles, y sus mezclas.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se utiliza por lo menos un agente tensoactivo en fase oleosa y/o en fase acuosa.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en el que la etapa g) de reticulación utiliza por lo menos un agente reticulante, seleccionado de entre las moléculas difuncionales o polifuncionales, hidrófilas o lipófilas.

14. Procedimiento según la reivindicación anterior, en el que las funciones del

agente reticulante, idénticas o diferentes, se seleccionan de entre el isocianato, el anhidro 5 mixto, y el cloruro de ácido.

15. Utilización de una suspensión de cápsulas obtenida según el procedimiento tal

como el definido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de 10 una composición cosmética, dermatológica o farmacéutica.

16. Composición cosmética, dermatológica o farmacéutica que comprende, en un

medio fisiológicamente aceptable, una suspensión de cápsulas susceptible de ser obtenida 15 según el procedimiento tal como el definido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a

14.

17. Cápsulas susceptibles de ser obtenidas por medio del procedimiento tal como 20 el definido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

18. Suspensión acuosa de cápsulas susceptibles de ser obtenidas mediante el procedimiento tal como el definido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.