AGENTE INMUNOTERAPEUTICO APROPIADO PARA LA PROFILAXIS PRIMARIA DE LA TUBERCULOSIS.

Agente inmunoterapéutico apropiado para la profilaxis primaria de la tuberculosis.

La presente invención se refiere al uso de un agente inmunoterapéutico que comprende fragmentos de pared celular de una cepa virulenta de Mycobacterium tuberculosis para la preparación de un medicamento apropiado para la profilaxis primaria de la tuberculosis. El agente inmunoterapéutico es capaz de inducir una respuesta protectora más eficaz que la vacuna convencional BCG y reduce el número de bacilos viables en los pulmones y en el bazo de los individuos recientemente infectados por M. tuberculosis

Agente inmunoterapéutico apropiado para la profilaxis primaria de la tuberculosis.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere al uso de un agente inmunoterapéutico basado en fragmentos de pared celular de una cepa virulenta de Mycobacterium tuberculosis-complex para la preparación de un medicamento apropiado para la profilaxis primaria de la tuberculosis.

Estado de la técnica anterior

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa crónica ocasionada por los bacilos Mycobacterium tuberculosis-complex (MTB-C), que incluyen actualmente a las especies M. tuberculosis, M. bovis, M. microti y M. africanum.

Según el informe del 2008 de la Organización Mundial de la Salud, en el mundo se registran anualmente 9.000.000 de nuevos casos de personas que manifiestan la enfermedad y mueren unos 2.000.000 de personas. Se considera que en el mundo existen más de 2.500.000.000 de personas infectadas y que cada año se generan otros 90-100 millones de infectados nuevos.

La vacuna actual que se emplea en el tratamiento preventivo contra la tuberculosis está basada en bacterias de la cepa denominada BCG (Bacilo de Calmette-Guerin), una variante atenuada de M. bovis.

En la solicitud de patente WO-A-2008/053055 se describe el uso de un agente inmunoterapéutico que comprende fragmentos de pared celular de una cepa virulenta de Mycobacterium tuberculosis-complex (MTB-C) para la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico de la tuberculosis y para prevenir las infecciones causadas por M. tuberculosis. Dicho agente se administra habitualmente con suficiente antelación a la infección. También se describe en dicha solicitud de patente que el mencionado agente inmunoterapéutico es más efectivo que la vacuna actual basada en la cepa atenuada BCG.

Una vez la infección ya se ha iniciado, en el estado de la técnica se han descrito diferentes tratamientos para combatir el desarrollo de la tuberculosis activa en personas infectadas, es decir, con infección tuberculosa latente.

Por ejemplo, en la solicitud de patente WO-A-03/004520, se describe que, para combatir la tuberculosis en personas infectadas, tanto las que no han desarrollado todavía la enfermedad, como las que ya la han desarrollado, se administran varios fármacos, entre ellos la isoniacida, durante un período de tiempo que se prolonga durante varios meses.

En la solicitud de patente ES-A-2231037 se describe el uso de un agente inmunoterapéutico que comprende fragmentos de pared celular de una cepa virulenta de Mycobacterium tuberculosis-complex (MTB-C) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la tuberculosis en personas infectadas en asociación con otros fármacos como la isoniacida y la rifampicina. Dicha combinación aumenta la eficacia de los fármacos, ya que genera una respuesta inmunológica contra los bacilos que no están en fase de metabolismo activo, lo que además reduce el riesgo de desarrollo de resistencia.

En el artículo "Documento de consenso sobre el estudio de los contactos en los pacientes tuberculosos" del Grupo de Estudio de Contactos de la Unidad de Investigación en Tuberculosis de Barcelona (UITB) publicado en Med. Clin. (Barc), 1999, 112, 151-156, se describe que prioritariamente, un programa de control de tuberculosis debe velar por el diagnóstico y tratamiento temprano de los enfermos garantizando el correcto cumplimiento de la terapia y, cuando se alcanzan tasas de cumplimiento adecuadas, ha de profundizar en el estudio de contactos. Se considera "contacto" al individuo que ha mantenido relación con un enfermo de tuberculosis.

Por tanto, el hecho que el mecanismo de transmisión de la infección tuberculosa latente sea mediante la inspiración de aerosoles infectados por M. tuberculosis, hace que los "contactos" convivientes o frecuentes de un enfermo de tuberculosis, especialmente si es pulmonar y bacilífera, sean un grupo de riesgo que se tenga que examinar.

Así pues, el control de los "contactos" de un caso de tuberculosis es una de las actividades más efectivas para conseguir el control de la endemia en una comunidad. Esta actividad permite clasificar a los "contactos" en tres grupos:

I. Individuos expuestos pero todavía no contagiados. El test cutáneo de la tuberculina (TCT) es negativo. Corresponde al grupo I de la clasificación de la American Toraccic Society (ATS). La profilaxis primaria pretende prevenir la infección de los individuos expuestos al contagio, y en muchos casos evita la infección.

II. Individuos con infección tuberculosa latente, pero no enfermos. Es decir, el grupo II de la clasificación de la ATS. Posiblemente sean convertores de la reacción tuberculínica (TCT), con alto riesgo de generar la enfermedad. La profilaxis secundaria, en particular, la quimioprofilaxis secundaria reduce considerablemente este riesgo.

III. Individuos ya enfermos, el grupo III de la clasificación de la ATS, habitualmente con formas primarias de la enfermedad, y por tanto poco o nada contagiantes. La quimioterapia evitará que lleguen a ser fuentes de contagio.

En la actualidad la profilaxis primaria de la infección que se administra habitualmente al grupo I de la ATS, es en realidad una quimioprofilaxis primaria que se basa en la administración de isoniacida, en dosis de 5 mg/kg, sin exceder los 300 mg/día y en régimen diario. Dicho tratamiento está indicado en todos los individuos, de cualquier edad, TCT negativo, convivientes y/o en contacto íntimo con enfermos de tuberculosis pulmonar. En este caso, la quimioprofilaxis primaria se ha de mantener durante 3 meses después de haber suspendido el contacto con el foco infectivo o que el foco haya dejado de ser contagioso.

En el documento "La Tuberculosi a Catalunya: informe", publicado el 1983 por la Generalitat de Catalunya, se indica que la quimioprofilaxis primaria está dirigida, pues, a la protección de los individuos no infectados expuestos al contagio, y su finalidad es la de prevenir la infección de los "contactos". Dicho tratamiento representa, por tanto, una auténtica profilaxis de la infección y se puede llegar a afirmar que ha sido aceptada sin reticencias.

Sin embargo, en el estado de la técnica se han descrito los efectos secundarios que provoca la quimioprofilaxis primaria basada en la administración prolongada de isoniacida. Así en el artículo de Martínez et al., Primary prevention and treatment of latent tuberculosis infection with isoniazid: efficacy of a control program, 1997-2002, Arch. Bronconeumol., 2005, 41(1), 27-33 se describen los problemas de hepatotoxicidad asociados con la duración de la quimioprofilaxis primaria.

Otro inconveniente que presenta la quimioprofilaxis primaria es la duración del tratamiento que puede llegar a extenderse hasta los 12 meses. Ello implica que, por parte de los individuos que se encuentran sometidos a dicho tratamiento, frecuentemente el grado de cumplimiento sea insatisfactorio.

Subsiste pues la necesidad de disponer de una profilaxis primaria de la tuberculosis que presente unos efectos secundarios reducidos y que sea de más fácil cumplimiento.

Objeto de la invención

El objeto de la presente invención es el uso de un agente inmunoterapéutico que comprende fragmentos de pared celular de una cepa virulenta de MTB-C para la preparación de un medicamento apropiado para la profilaxis primaria de la tuberculosis.

También forma parte del objeto de la invención un agente inmunoterapéutico que comprende fragmentos de pared celular de una cepa virulenta de MTB-C para ser usado en la profilaxis primaria de la tuberculosis.

Descripción detallada de la invención

En la solicitud de patente ES-A-2231037 se describe un procedimiento para la preparación de un agente inmunoterapéutico que comprende fragmentos de pared celular de una cepa virulenta de Mycobacterium tuberculosis-complex (MTB-C). También se describen composiciones que lo contienen, y su aplicación terapéutica para el tratamiento combinado de la tuberculosis en asociación con otros fármacos.

Los autores de la presente invención han descubierto que dicho agente inmunoterapéutico resulta apropiado para la preparación de un medicamento para la profilaxis primaria de...

1. El uso de un agente inmunoterapéutico que comprende fragmentos de pared celular de una cepa virulenta de Mycobacterium tuberculosis-complex (MTB-C) para la preparación de un medicamento para la profilaxis primaria de la tuberculosis, en donde dicho agente es obtenible por un procedimiento que comprende las siguientes etapas:

- cultivar la cepa virulenta MTB-C durante un período de tiempo igual o superior a tres semanas y, posteriormente,

- homogeneizar el cultivo de células en presencia de un tensioactivo no iónico.

2. El uso según la reivindicación 1 caracterizado porque el período de tiempo de cultivo está comprendido entre 3 y 4 semanas.

3. El uso según las reivindicaciones 1 ó 2 caracterizado porque el tensioactivo no iónico se selecciona entre el grupo formado por los alquilfenoles etoxilados, los esteres de sorbitán etoxilados, y mezclas de los mismos.

4. El uso según la reivindicación 3 caracterizado porque el tensioactivo no iónico se selecciona entre el grupo de los octilfenoles etoxilados.

5. El uso según la reivindicación 4 caracterizado porque el tensioactivo no iónico se selecciona entre los octilfenoles etoxilados con un contenido de óxido de etileno comprendido entre 7 y 8 moles.

6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque la homogeneización se efectúa en un medio tamponado a pH neutro.

7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque el procedimiento comprende además las siguientes etapas:

- separar mediante centrifugación las células no fragmentadas y los componentes solubilizados,

- someter a tratamiento químico o físico la fracción de fragmentos de pared celular para inactivar las eventuales células de cepa virulenta que eventualmente contenga, y

- desecar el agente inmunoterapéutico obtenido mediante liofilización.

8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque el medicamento está en forma de liposomas.

9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque el medicamento se administra en forma de dosis única o de varias dosis.

10. El uso según la reivindicación 9 caracterizado porque el medicamento se administra en dos dosis.

11. El uso según la reivindicación 10 caracterizado porque las dosis se administran separadas por un período de tiempo comprendido entre 1 y 5 semanas.

12. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 caracterizado porque el medicamento se administra en combinación con otros medicamentos apropiados para la profilaxis primaria de la tuberculosis.

13. El uso según la reivindicación 12, caracterizado porque el medicamento se administra en combinación con la isoniacida.