Aceite de capsaicinoide que comprende el capsaicinoide y un disolvente capaz de solubilizar el capsaicinoide,

caracterizado por que comprende: el capsaicinoide a al menos el 40% p/p; y además comprende un inhibidor de cristalización de capsaicinoides, o en el que el disolvente es un inhibidor de la cristalización de capsaicinoides; en el que el aceite de capsaicinoide está esencialmente libre de cristales del capsaicinoide o de precipitados del capsaicinoide

CAMPO

Los aceites de capsaicinoides descritos en la presente memoria y los métodos para fabricarlos y usarlos se encuentran en el campo de la administración tópica de fármacos para el tratamiento del dolor.

ANTECEDENTES

En las moléculas de capsaicinoides, un anillo aromático se encuentra unido, por lo general a través de un grupo funcional amida, a una cadena alifática larga. Estas moléculas se encuentran en forma de sólido. Como el estado físico sólido no es el óptimo para que penetre con eficacia a través de la piel, las formulaciones tópicas de capsaicinoides son o bien líquidos, o bien geles, o bien parches, en los que los capsaicinoides se han solubilizado y la disolución resultante se ha adaptado adecuadamente a la naturaleza de la forma farmacéutica. En las formas farmacéuticas tópicas, los potenciadores de la penetración se utilizan normalmente para facilitar o potenciar la penetración de un capsaicinoide en la piel. La presencia de una cadena alifática en las moléculas de capsaicinoides les confiere una capacidad intrínseca para penetrar en los tejidos, tales como la piel o las membranas mucosas. Sin embargo, la capacidad intrínseca que tienen los capsaicinoides para penetrar en la piel se ve limitada por la falta de actividad termodinámica cuando se encuentra en la forma sólida. Un cambio de estado desde sólido a líquido potencia enormemente la actividad termodinámica. Algunos de los ingredientes de la formulación, tales como los adhesivos, también limitan la capacidad de los capsaicinoides para salir de la formulación por difusión y así penetrar en la piel. La invención elimina la necesidad de incluir tales ingredientes (por ejemplo, potenciadores de la penetración o adhesivos) y utiliza la capacidad intrínseca que tienen los capsaicinoides para penetrar en la piel de una forma mucho más eficaz, cuando se compara con su estado sólido.

Con la adición de cada nuevo ingrediente a cualquier formulación aumenta el nivel de inquietud con respecto a las propiedades físico-químicas, farmacológicas y toxicológicas de la formulación. Estas inquietudes hacen que se pretenda mantener el sistema lo más simple posible. Sin embargo, no siempre se puede conseguir que sea lo más simple posible debido a que hay que satisfacer la necesidad de cumplir con otros requisitos terapeúticos. La formulación del aceite de capsaicinoide eliminaría la necesidad de emplear potenciadores de la penetración, puesto que permitiría confiar en la propiedad intrínseca del capsaicinoide que le permite penetrar en la piel simplemente al cambiar su estado físico.

La patente francesa FR-A-2721213 describe la preparación de un extracto de guindilla (Capsicum) mediante un procedimiento que produce un 5% p/p de capsaicina en alcohol cetílico.

Por consiguiente, sería deseable contar con nuevas formas farmacéuticas para el tratamiento del dolor que incluyan aceites de capsaicinoides. COMPENDIO

En la presente memoria se describe el sorprendente hallazgo de que los capsaicinoides muy puros, que suelen existir en forma sólida, se pueden estabilizar como un aceite. Los aceites de capsaicinoides incluyen el capsaicinoide a al menos el 40% p/p y un disolvente para solubilizar el capsaicinoide. El aceite de capsaicinoide se forma de tal manera que está esencialmente libre de cristales del capsaicinoide o de precipitados del capsaicinoide. En una variación, la cristalización del capsaicinoide se ve obstaculizada por la inclusión de un inhibidor de la cristalización en el aceite. En algunos casos, el propio disolvente es un inhibidor de la cristalización de capsaicinoides.

También se describen los métodos para producir aceites de capsaicinoides, así como para caracterizar el producto resultante. La formulación de la sustancia como un aceite tiene la posible ventaja de mejorar la administración cuando se utiliza como una medicina, en especial cuando se aplica por vía tópica. Los capsaicinoides tienen ciertas propiedades intrínsecas de penetración, pero se suelen formular con otros potenciadores de la penetración y la formulación ayuda a garantizar que se encuentren en forma soluble o de líquido. En la memoria se describe adicionalmente cómo las propiedades intrínsecas de penetración de los capsaicinoides, cuando están presentes como un aceite, eliminarían la necesidad de coformular el capsaicinoide con otros potenciadores de la penetración.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Los aceites de capsaicinoides descritos en la presente memoria se formulan de forma general para que incluyan el capsaicinoide a al menos el 40% p/p y un disolvente para solubilizar el capsaicinoide. Inmediatamente después de la formulación, los aceites están esencialmente libres de cristales de capsaicinoides o de precipitados de capsaicinoides. Se pueden examinar los aceites, por ejemplo observándolos al microscopio, para determinar si aparecen cristales o precipitados.

Métodos para hacer aceites de capsaicinoides. A modo de ejemplo, y no como limitación, los autores han producido aceites de capsaicina sintética pura por diferentes métodos, que producen un líquido transparente, esencialmente libre de cristales o precipitados de capsaicina (por ejemplo, más del 90% libre de cristales y de precipitados de capsaicina, más del 95% libre de cristales y de precipitados de capsaicina, etc.) y que tienen una concentración de capsaicina que oscila de >40% al 95% p/p. Estas composiciones líquidas transparentes permanecen estables durante al menos dos semanas desde su preparación a temperaturas que incluyen los –20°C, de 2 a 8°C, y los 25°C. Los métodos utilizados para producir aceites de capsaicina muy concentrados son similares a las técnicas utilizadas para hacer disoluciones simples, disoluciones de codisolventes, disoluciones con inhibidores de la cristalización y mezclas eutécticas, que se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, la adición de inhibidores de la cristalización a disoluciones simples proporciona una manera de aumentar la concentración de capsaicina por encima del límite de saturación cuando solo hay disolvente. Tal combinación da lugar a un líquido que no se cristalizará ni producirá precipitados de la forma que ocurren en las disoluciones simples cuando está solo.

Los métodos utilizados para mostrar la formación de un aceite incluyen el examen visual y al microscopio, y la estabilidad física a corto plazo mediante estrés térmico para inducir la precipitación y/o la cristalización. Otros métodos que se han utilizado para valorar la estabilidad y la formación de aceites incluyen: medición de la transparencia mediante métodos visuales o la turbidez, inmiscibilidad en agua, viscosidad, densidad y características de flujo y reológicas.

En otro aspecto, un aceite de un capsaicinoide se forma in situ al administrarlo. Por ejemplo, la capsaicina sintética pura se disuelve en un sistema de disolvente volátil tal como etanol. Se añaden los inhibidores de la cristalización y la formulación resultante es un líquido transparente sin capsaicinoides precipitados ni cristalizados. Al administrarlo, el disolvente más volátil se evaporaría y dejaría un residuo muy concentrado de capsaicinoide. Típicamente, la pérdida del disolvente dejaría un residuo sólido, lo que hará que la penetración del residuo sólido en la piel sea mínima. Sin embargo, al añadirle un inhibidor de la cristalización, en la superficie queda una película oleosa residual de capsaicina. La combinación del efecto derivador del sistema disolvente volátil y el aceite generado in situ daría lugar a que penetre mucho mejor y más rápido que una formulación similar a la que no se le hayan añadido uno o más inhibidores de la cristalización.

En algunas variaciones, el aceite de un capsaicinoide comprende al menos un 40% p/p del capsaicinoide. En otras variaciones, el aceite de capsaicinoide comprende al menos un 60% p/p del capsaicinoide, al menos un 70% p/p del capsaicinoide, al menos un 80% p/p del capsaicinoide, o al menos un 95% p/p del capsaicinoide o al menos el 99,5% p/p del capsaicinoide.

En otras variaciones más, los aceites de capsaicinoides descritos en la presente memoria consisten esencialmente en al menos el 40% p/p del capsaicinoide y un disolvente capaz de solubilizar el capsaicinoide. Estos aceites podrían incluir adicionalmente un inhibidor de la cristalización de los capsaicinoides, por ejemplo polivinilpirrolidona. En otras variaciones, el disolvente es un inhibidor de la cristalización de los capsaicinoides.

Aceites...

1. Aceite de capsaicinoide que comprende el capsaicinoide y un disolvente capaz de solubilizar el capsaicinoide, caracterizado por que comprende:

el capsaicinoide a al menos el 40% p/p;

y además comprende un inhibidor de cristalización de capsaicinoides, o en el

que el disolvente es un inhibidor de la cristalización de capsaicinoides; en el que el aceite de capsaicinoide está esencialmente libre de cristales del capsaicinoide o de precipitados del capsaicinoide.

2. Aceite de capsaicinoide que consiste esencialmente en: la capsaicina a al menos el 40% p/p; un disolvente capaz de solubilizar la capsaicina; y un inhibidor de cristalización de la capsaicina, o en el que el disolvente es un

inhibidor de la cristalización de la capsaicina.

3. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1 o 2, que comprende un inhibidor de la cristalización de la capsaicina o del capsaicinoide.

4. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 3, en el que el inhibidor de la cristalización es la polivinilpirrolidona.

5. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1 o 2, en el que el disolvente es un inhibidor de la cristalización de la capsaicina o del capsaicinoide.

6. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1 o 2, en el que el disolvente tiene una masa molecular de 100 a 300 Da y un punto de ebullición por encima de 69ºC.

7. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1 o 2, en el que el disolvente es un disolvente semivolátil.

8. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 7, en el que el disolvente se selecciona entre terpenos, aceites del árbol del té, aceites esenciales y mezclas de los mismos.

9. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1 o 2, en el que el disolvente es un disolvente no volátil.

10. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 9, en el que el disolvente no volátil se selecciona entre polietilenglicol, propilenglicol, éter de alcohol tetrahidrofurfurílico y polietilenglicol, dietilenglicolmonoetiléter, alcohol bencílico y mezclas de los mismos.

11. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1 o 2, en el que el disolvente es un disolvente volátil.

12. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 11, en el que el disolvente volátil se selecciona entre metanol, etanol, isopropanol y mezclas de los mismos.

13. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1, que comprende al menos a) capsaicina al 50% (p/p); b) capsaicina al 60% (p/p); c) capsaicina al 70% (p/p); d) capsaicina al 80% (p/p); e) capsaicina al 90% (p/p); o f) capsaicina al 95% (p/p).

14. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 1, en el que el capsaicinoide es la capsaicina.

15. Método para fabricar un aceite de capsaicina que comprende las etapas de: solubilizar capsaicina a al menos el 40% (p/p) en un disolvente volátil o

semivolátil; añadir un inhibidor de la cristalización de la capsaicina; y retirar esencialmente todo el disolvente volátil o semivolátil.

16. Método según la reivindicación 15, en el que el disolvente es: a) un disolvente volátil seleccionado entre etanol, isopropanol y mezclas de los mismos; o

b) un disolvente semivolátil seleccionado entre el grupo que consiste en terpenos, aceites del árbol del té, aceites esenciales y mezclas de los mismos.

17. Método para fabricar un aceite de capsaicinoide, que comprende las etapas

de: mezclar el capsaicinoide a al menos el 40% (p/p) con un disolvente no volátil; y calentar la mezcla de disolvente no volátil y el capsaicinoide por encima del

punto de fusión del capsaicinoide, pero por debajo del punto de ebullición del disolvente no volátil,

en el que el aceite comprende además un inhibidor de a cristalización de capsaicinoides, o en el que el disolvente es un inhibidor de la cristalización de capsaicinoides.

18. Método según la reivindicación 17, en el que el disolvente no volátil se selecciona entre polietilenglicol, propilenglicol, éter de alcohol tetrahidrofurfurílico y polietilenglicol, dietilenglicolmonoetiléter, alcohol bencílico y mezclas de los mismos.

19. Método para fabricar un aceite de capsaicinoide que comprende las etapas de:

calentar capsaicina a al menos el 40% (p/p) por encima de su punto de ebullición; y añadir un inhibidor de la cristalización de la capsaicina.

20. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 15, 16, 17 y 19, en el que el inhibidor de la cristalización es la polivinilpirrolidona.

21. Aceite de capsaicinoide de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para utilizarlo en un método para tratar una afección que responde a los capsaicinoides en un sujeto.

22. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 21, que se administra mediante aplicación tópica en la piel o en una membrana mucosa del sujeto.

23. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 22, que se aplica durante: a) al menos 10 minutos; b) al menos 30 minutos; o c) al menos una hora.

24. Aceite de capsaicinoide según la reivindicación 22 o 23, en el que el método comprende además retirar el aceite de capsaicinoide con un gel limpiador.

25. Método para evitar que un organismo contamine una sustancia o se adhiera a una superficie, que comprende tratar la sustancia o aplicar a la superficie el aceite de capsaicinoide de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

26. Método según la reivindicación 25, en la que la sustancia es un producto de agricultura o comercial.

27. Método según la reivindicación 25 o 26, en el que: a) el organismo es un organismo marino y la superficie es un pilar, muelle o

casco de barco; b) el organismo es un roedor y la sustancia es alimento de aves de corral; o c) el organismo es un insecto y la sustancia es una planta, fruta o verdura.