2-AMINOACETAMIDAS SUSTITUIDAS Y EL USO DE LAS MISMAS.

Uso de un compuesto que tiene la Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; A1 y A2 son arilo, estando opcionalmente sustituido cualquier de ellos. X es O, y n es 0 o 1, para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o aliviar el dolor en un mamífero

Antecedentes de la invención Campo de la invención [0001] Esta invención está dentro del campo de la química médica. En particular, la invención se refiere a 2-aminoacetamidas sustituidas y el descubrimiento de que estos compuestos actúan bloqueando los canales de sodio (Na+).

Antecedentes de la técnica relacionada [0002] Se ha demostrado que varias clases de fármacos terapéuticamente útiles, incluso anestésicos locales como lidocaina y bupivacaina, antiarrítmicos como propafenona y amioclarona, y anticonvulsivos como lamotrigina, fenitoina y carbamacepina, comparten un mecanismo común de acción bloqueando o modulando la actividad de los canales de Na+ (Catterall, W.A., Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)). Se considera que cada uno de estos agentes actúa interfiriendo con el flujo de entrada rápido de iones Na+. [0003] Recientemente, se ha comprobado que otros bloqueantes de canales de Na+, como BW619C89 y lifaricina, son neuroprotectores en modelos animales de isquemia global y focal y están siendo utilizados actualmente en ensayos clínicos (Graham y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown y col., British J. Pharmacol. 115:1425-1432 (1995); SCRIP 1870:8 (1993); SCRIP 1773:1 (1992)) [0004] La actividad neuroprotectora de los bloqueantes de los canales de Na+ se debe a su eficacia para disminuir la concentración extracelular de glutamato durante la isquemia inhibiendo la liberación de este aminoácido neurotransmisor excitotóxico. Determinados estudios han mostrado que, a diferencia de los antagonistas del receptor de glutamato, los bloqueantes de canales de Na+ previenen el daño hipóxico a la sustancia blanca de mamíferos (Stys y col., J. Neurosci. 12:430-439 (1992)). Por tanto, pueden ofrecer ventajas para tratar determinadas tipos de ictus o traumatismos neuronales donde el daño de las vías de la sustancia blanca es prominente. [0005] Otro ejemplo de uso clínico de un bloqueante de canales de Na+ es el riluzol. Se ha demostrado que este fármaco prolonga la supervivencia en una subpoblación de pacientes con ELA (Bensimm y col., New Engl. J. Med. 330:585-591 (1994) y, posteriormente, ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la ELA. Además de los usos clínicos mencionados anteriormente, ocasionalmente se utiliza carbamazepina, lidocaína y fenitoína para tratar el dolor neuropático, como el debido a la neurología del trigémino, neuropatía diabética y otras formas de daño nervioso (Taylor y Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)) y carbamazepina y

lamotrigina se han utilizado para el tratamiento de la depresión maníaca (Denicott y col., J. Clin. Psychiatry 55: 70-76 (1994)). [0006] Se ha establecido que hay al menos de cinco a seis sitios en los canales de Na+ sensible al voltaje a los que se unen neurotoxinas de forma específica (Catterall, W.A., Science 242:50-61 (1988)). Adicionalmente, determinados estudios han mostrado que los tratamientos antiarrítmicos, anticonvulsivos y anestésicos locales cuyas acciones están mediadas por canales de Na+, ejercen su acción mediante la interacción con el lado intracelular del canal de Na+ e inhibiendo alostéricamente la interacción con el sitio 2 del receptor de neurotoxinas (Catterall, W.A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10:15-43 (1980)). [0007] En la publicación de solicitud internacional PCT WO 90/14334 y en el documento WO 97/05102 se describen derivados 2-(4-sustituidos)-bencilamino-2metil-propanamida representados por la Fórmula I:

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15 donde n es 0-3; X es O, S, CH2 o NH; R y R1 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, hidróxido, alcoxi C1-4 o trifluorometilo; R2, R3 y R4 son independientemente cada uno hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7. Se describe que los compuestos son útiles como antiepilépticos, en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y como agentes neuroprotectores, p. ej., par ala prevención o tratamiento de pérdida neuronal asociada con ictus, hipoxia, isquemia, traumatismo del SNC, hipoglucemia o cirugía, y en el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, demencia causada por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), demencia por infarto e infecciones o inflamación en el cerebro; también pueden usarse como fármacos antidepresivos, hipnóticos y antiespásticos y en el tratamiento del daño ocular y la retinopatía. Sin embargo, no se describe su mecanismo de acción. [0008] En el documento US-A-4.927.835 se describen derivados de acilfenol para el tratamiento del dolor.

Resumen de la invención [0009] La presente invención se refiere al tratamiento de un trastorno que responde al bloqueo de los canales de sodio como se especifica en las reivindicaciones, en un mamífero que sufre debido a este, administrando una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula II como se describe en este documento. [0010] La presente invención proporciona, en consecuencia, el uso de un compuesto que tiene la Fórmula II

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; A1 y A2 son arilo, estando opcionalmente sustituido cualquier de ellos. X es O, y

15 n es 0 o 1, para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o aliviar el dolor en un mamífero. [0011] La presente invención también proporciona un compuesto que tiene la Fórmula II para uso en un procedimiento de tratamiento, prevención o alivio del dolor. Descripción detallada de la invención [0012] La presente invención presenta el descubrimiento de que los compuestos de Fórmula II actúan como bloqueantes del canal de Na+. En vista de este descubrimiento, los compuestos de Fórmula II son útiles para el tratamiento de enfermedades que responden al bloqueo de los canales de iones de sodio. [0013] Los compuestos de Fórmula II se definen como anteriormente. [0014] Entre los compuestos preferidos que están dentro del alcance de la Fórmula II, se incluyen compuestos en los que A1 y A2 son ambos restos fenilo, que están cada uno independiente y opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halógeno, nitro, amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, ciano, alcoxi C1-6 o ariloxi C6-10; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o arilo C6-10; O ó S. [0015] Entre los compuestos preferidos dentro de la Fórmula II también se incluyen aquellos compuestos en los que A1 es un grupo arilo opcionalmente sustituido a partir del grupo compuesto por fenilo y naftilo, y A2 es un grupo arilo opcionalmente sustituido, seleccionado entre el grupo compuesto por naftilo, 3,4-metilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, bifenilmetilo y trifenilmetilo. [0016] Compuestos adicionales preferidos dentro de la Fórmula II son aquellos compuestos donde A1 es un grupo naftilo opcionalmente sustituido y A2 es un grupo arilo opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por fenilo, 3,4metilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, indanilo, tetrahidronaftilo y naftilo. [0017] Entre los ejemplos de compuestos preferidos que pueden emplearse en esta invención se incluyen, sin limitación:

2-(4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,4-metilendioxifenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,4-metilendioxibenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,4-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(6-bromo-4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-nitrofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,5-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-clorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-metilfenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida y 2-(4-(5-indanoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida;

Puesto que los compuestos de Fórmula II son bloqueantes de los canales de sodio (Na+), pueden tratarse varias enfermedades y afecciones mediadas por el flujo de entrada de iones de sodio empleando estos compuestos. Por tanto, se describen el uso de estos compuestos en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar la pérdida neuronal asociada con ictus, isquemia global y focal, traumatismo...

1. Uso de un compuesto que tiene la Fórmula (II)

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5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo;

R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

A1 y A2 son arilo, estando opcionalmente sustituido cualquier de ellos. 10 X es O, y n es 0 o 1, para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o aliviar el dolor en un mamífero.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que A1 y A2 son ambos restos arilo 15 C6-10 opcionalmente sustituidos.

3. El uso según la reivindicación 1, en el que A1 y A2 son ambos restos fenilo que están sustituidos opcional e independientemente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, alquilo C1-6, ciano y alcoxi C1-6; y R1 es hidrógeno o alquilo C1-6.

4. El uso según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo.

5. El uso según la reivindicación 1, en el que A1 y A2 son restos fenilo, donde A2 está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-4 y trifluorometilo. R1 y R2 son hidrógeno y R3 y R4 son metilo.

6. El uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona

entre el grupo compuesto por: 2-(4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,4-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(6-bromo-4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-nitrofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,5-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-clorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-metilfenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida.

7. El uso según cualquiera de la reivindicaciones 1-5, en el que el compuesto existe como isómeros ópticos, y se proporciona como una mezcla racémica de dichos isómeros ópticos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o como un enantiómero individual o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que dicho medicamento es para tratar, prevenir o aliviar el dolor neuropático, el dolor quirúrgico

o el dolo crónico.

9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de ácido inorgánico u orgánico.

10. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el compuesto es una composición que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el compuesto está en una forma de administración oral.

12. El uso según la reivindicación 11, en el que la forma de administración oral es una cápsula, una gragea o un comprimido.

13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el 5 compuesto está en una forma de administración parenteral.

14. El uso según la reivindicación 13, en el que el compuesto está en una forma de administración intravenosa, intramuscular o subcutánea.

15. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el compuesto está en una forma de unidad de administración oral, comprendiendo la unidad de dosis de 0,01 a 50 mg del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El uso según la reivindicación 15, en el que el compuesto está en una forma de unidad de administración oral, comprendiendo la unidad de dosis de 0,1 a 10 mg del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El uso según la reivindicación 15, en el que el compuesto está en forma de comprimido, comprendiendo cada comprimido de 0,25 a 50 mg del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Un compuesto que tiene la Fórmula (II)

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25 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde:

R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo;

R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R5, R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

A1 y A2 son arilo, estando opcionalmente sustituido cualquier de ellos. 30 X es O y

n es 0 o 1, para su uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el

dolor.

19. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 18, en el que A1 y A2 están ambos opcionalmente sustituidos con restos arilo C6-10.

20. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 18, donde A1 y A2 son ambos restos fenilo que están sustituidos opcional e independientemente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, alquilo C1-6, ciano y alcoxi C1-6; y R1 es hidrógeno o alquilo C1-6.

21. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 18, en el que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo.

22. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 18, en el que A1 y A2 son restos fenilo, donde

A2 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C1-6, halógeno, alquilo C1-4 y trifluorometilo;

R1 y R2 son hidrógeno y R3 y R4 son metilo.

23. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 18, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:

2-(4-(2-fluorobenciloxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(2,4-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,4-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(6-bromo-4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-nitrofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(3,5-difluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-clorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida; 2-(4-(4-metilfenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida y 2-(4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)bencilamino)-2-metil-propanamida.

24. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según cualquiera de la reivindicaciones 18-22, en el que el compuesto existe como isómeros ópticos, y ser proporciona como una mezcla racémica de dichos isómeros ópticos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o como un enantiómero individual o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según cualquiera de las reivindicaciones 18-24 en el que el dolor es dolor neuropático, dolor quirúrgico o dolor crónico.

26. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según cualquiera de las reivindicaciones 18-25 en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de ácido inorgánica u orgánica.

27. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según cualquier de las reivindicaciones 18-26, en el que el compuesto está en una composición que adicionalmente comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

28. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según cualquier de las reivindicaciones 18-27, en el que el compuesto es una forma de administración oral.

29. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 28, en el que la forma de administración oral es una cápsula, una gragea o un comprimido.

30. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según cualquier de las reivindicaciones 18-27, en el que el compuesto está en una forma de administración parenteral.

31. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 30, en el que el compuesto está en una forma de administración intravenosa, intramuscular o subcutánea.

5 32. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según cualquier de las reivindicaciones 18-29, en el que el compuesto está en una forma de unidad de administración oral, comprendiendo la dosis de unidad de 0,01 a 50 mg del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

33. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 32, en el que el compuesto está en una forma de unidad de administración oral, comprendiendo la dosis de unidad de 0,1 a 10 mg del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

34. El compuesto de uso en un procedimiento para tratar, prevenir o aliviar el dolor según la reivindicación 32, en el que el compuesto está en forma de comprimido, comprendiendo cada comprimido de 0,25 a 50 mg del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.