Uso de trifluoroacetato de calcio para la preparación de medicamentos para el tratamiento de placa aterosclerótica,

artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía diabética, rosácea, queloides

Uso de trifluoroacetato de calcio para la preparación de medicamentos con efecto antiangiogénico.

La presente invención se refiere al uso de trifluoroacetato de calcio para la preparación de medicamentos con efecto antiangiogénico.

Antecedentes de la técnica

La angiogénesis es un proceso que conduce a la formación de nuevos vasos, relacionado con la circulación sanguínea, a través de la activación de células endoteliales vasculares que son parte de vénulas y capilares preexistentes. En respuesta a los estímulos angiogénicos, las células endoteliales migran hacia el interior del espacio perivascular, en el que proliferan y forman los nuevos vasos.

En el adulto, las células endoteliales muestran una renovación muy lenta, y la angiogénesis se restringe a condiciones fisiológicas tales como reparación de heridas y procesos cíclicos del sistema reproductivo femenino (ovulación, menstruación, implantación y embarazo). La angiogénesis fisiológica se controla rigurosamente, se activa durante periodos cortos, solamente en lo que respecta a requisitos metabólicos de tejido, entonces se inhibe inmediatamente.

La angiogénesis también es el "denominador común" de varios estados patológicos en seres humanos. Está de hecho implicada en la vascularización de la placa aterosclerótica, promoviendo su inestabilidad y formación de trombos, en el daño tisular derivado de la artritis reumatoide y psoriasis, en el desarrollo de retinopatía diabética, así como en el desarrollo de tumores sólidos. En particular, está establecido que un tumor no puede crecer más allá de algunos milímetros en ausencia de vascularización. Además, la angiogénesis tumoral promueve la invasividad y la difusión metastásica de tumores.

El documento EP 1 423 131 da a conocer que el trifluoroacetato de calcio y sus sales de calcio relacionadas inhiben el crecimiento tumoral en modelos experimentales de animales y ejercen una actividad citotóxica in vitro sobre células de tumor sólido.

Descripción de la invención

Se ha encontrado ahora que el trifluoroacetato de calcio y sus sales relacionadas dadas a conocer en el documento EP 1 423 131, además de una actividad citotóxica y antitumoral sobre tumores sólidos, tiene sorprendentemente una actividad antiangiogénica notable.

El efecto del trifluoroacetato de calcio en la angiogénesis se evidenció en un modelo murino de angiogénesis inducida mediante un implante subcutáneo de Matrigel. Matrigel es líquido a 4ºC y sólido a 37ºC, de modo que puede mezclarse un estímulo proangiogénico con Matrigel e inocularse. En este protocolo, el factor angiogénico seleccionado fue factor de crecimiento endotelial (VEGF), añadido al Matrigel junto con 16 U/ml de heparina, tal como se describe en la bibliografía (Bussolati B, Altered angiogenesis and survival in human tumor-derived endothelial cell. FASEB J. 2003; Bussolati B, Vascular endothelial growth factor receptor-1 modulates vascular endothelial growth factor-mediated angiogenesis via nitric oxide. Am J Pathol. 2001).

Se administró por vía intraperitoneal trifluoroacetato de calcio 30 minutos antes del Matrigel, entonces en días alternos (día 2, 4, 6), a una dosis de 2 ó 4 µg/ratón (0,2 mg/kg). Tras 7 días, se sacrificaron los animales y se retiraron los coágulos de Matrigel para el examen histológico. Se evaluó la angiogénesis mediante análisis morfométrico asistido por ordenador del porcentaje de área cubierta por los vasos.

La figura 1 muestra la reducción de la angiogénesis en ratones tratados con VEGF + trifluoroacetato de calcio en días alternos a una dosificación de 2 µg/ratón (n=4) y de 4 µg/ratón (n=8) en comparación con VEGF solo (n=8). P<0,001.

Se observó una angiogénesis notable en los coágulos de Matrigel que contenían VEGF (40 ng/ml), tal como se esperaba. El efecto de VEGF se redujo drásticamente en ratones tratados con trifluoroacetato de calcio. Este efecto antiangiogénico fuerte ya pudo observarse macroscópicamente y se confirmó histológicamente. El análisis morfométrico mostró una reducción en la angiogénesis superior al 40% con una dosificación de 2 µg/ratón de trifluoroacetato de calcio, y del 80% con una dosificación de 4 µg/ratón.

El trifluoroacetato de calcio tiene una acción inhibidora evidente sobre la proliferación del endotelio. Además, el trifluoroacetato de calcio puede bloquear, al menos parcialmente, el efecto de los factores de crecimiento endotelial habituales sobre la entrada de calcio en las células endoteliales individuales.

Estos datos sugieren que el trifluoroacetato de calcio puede inhibir la respuesta de células endoteliales a la estimulación mediante factores de crecimiento, actuando probablemente en la transmisión de mensajes a través de los canales de calcio.

Por tanto el trifluoroacetato de calcio puede usarse satisfactoriamente, en forma de composiciones farmacéuticas adecuadas, para el tratamiento de patologías en las que la inhibición de la angiogénesis es necesaria o apropiada, que son placa aterosclerótica, artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía diabética, rosácea, queloides.

Para los usos terapéuticos previstos, el trifluoroacetato de calcio se administrará por vía oral, tópica, transdérmica o parenteral (subcutánea, intramuscular o intravenosa) en dosificaciones similares a las dadas a conocer en el documento EP 1 423 131, por ejemplo que oscilan desde 20 hasta 100 mg/kg para las vías oral y parenteral, o a concentraciones que oscilan desde el 2,5 hasta el 10% para las formulaciones tópicas.

El trifluoroacetato de calcio puede combinarse opcionalmente con otros principios activos que tienen actividad complementar o útil de alguna forma.

1. Uso de trifluoroacetato de calcio para la preparación de medicamentos para el tratamiento de placa aterosclerótica, artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía diabética, rosácea, queloides.