Sistema metalorgánico útil para el encapsulamiento y liberación de compuestos de interés,

procedimiento de obtención y sus aplicaciones.

La presente invención describe un sistema metalorgánico que comprende: a) una sal o complejo de un ión metálico, al menos, un ligando orgánico, y una sustancia de interés a encapsular, perteneciente al siguiente grupo: una entidad biológica, fármaco, una vacuna, un agente de contraste de diagnóstico, un marcador, compuesto orgánico, compuesto inorgánico, compuesto metalorgánico o nanomaterial o nanodispositivos. Igualmente, se describe el procedimiento de obtención y sus aplicaciones para la liberación y/o protección y/o almacenamiento y de dichas sustancias en el sector farmacéutico, químico, medioambiental, médico e industrial

Sistema metalorgánico útil para el encapsulamiento y liberación de compuestos de interés, procedimiento de obtención y sus aplicaciones.

Sector de la técnica

La presente invención se enmarca en el área científico-técnica de la Nanotecnología, Biotecnología, Medicina, Ciencia de los Materiales y Química dentro del sector de la fabricación, encapsulación y funcionalización de sistemas metalorgánicos.

Estado de la técnica

El descubrimiento de nuevos sistemas que permiten el encapsulamiento de otras sustancias es uno de los retos científicos más actuales debido a la gran variedad de aplicaciones en sectores tan dispares como el farmacéutico, el médico o el medioambiental que presentan estos sistemas [J. L. Chávez, J. L. Wong, A. V. Jovanovic, E. K. Sinner, R. S. Duran, IEE Proc. Nanobiotechnol, 2005, 152, 73]. En la actualidad existen básicamente seis clases de sistemas que sirven para la encapsulación de otras sustancias. Dichos sistemas son los dendrímeros [J. F. G. A. Jansen, E. M. M. de Brabander-van den Berg, E. W. Meijer, Science, 1994, 266, 1226; R. M. Crooks, M. Zhao, L. Sun, V. Chechik, L. K. Yeung, Acc. Chem. Res., 2001, 34, 181], las micro y nanopartículas de polímeros orgánicos [R. Grez, Y. Minamitake, M. T. Peracchia, V. Trubetskoy, V. Torchilin, R. Langer, Science, 1994, 263, 1600], los liposomas [D. D. Lasic, D. Papahadjopoulos, Science, 1995, 267, 1275], las micelas de fosfolípidos [B. Dubertret, P. Skourides, D. J. Norris, V. Noireaux, A. H. Brivanlou, A. Libchaber, Science, 2002, 298, 1759], las ciclodextrinas [K. Uekama, F. Hirayama, T. Irle, Chem. Rev., 1998, 98, 2045] y las nanopartículas de carbono [R. S. Rufo, D. L. Lorente, B. Chan, R. Malhotra, S. Subramoney, Science, 1993, 259, 346].

Hasta ahora, dichos sistemas han sido utilizados para encapsular un gran número y amplia variedad de sustancias. Por ejemplo, la encapsulación de partículas magnéticas en micropartículas de polímeros orgánicos ha creado nuevos sistemas para la grabación magnética [D. Horák, E. Petrovský, A. Kapicka, T. Frederichs, J. Magn. Magn. Mater., 2007, 311, 500; L. P. Ramírez, K. Landfester, Macromol. Chem. Phys. 2003, 204, 22]. Así mismo, sistemas donde se han encapsulado moléculas que experimentan cambios con algún estímulo se han utilizado como sensores [J. Rubio Retama, B. Lopez-Ruiz, E. Lopez-Cabarcos, Biomaterials, 2003, 24, 2965].

Uno de los sectores donde la micro- y nanoencapsulación ha experimentado un mayor auge ha sido en el médico y farmacéutico [D. F. Emerich, C. G. Thanos, Expert Opi. Bio. Ther., 2003, 3, 655; M. N. V. Ravi Kumar, J. Pharm. Pharmaceut. Sci., 2000, 3, 234]. En efecto, la encapsulación de fármacos, drogas o genes o cualquier otro elemento biológico y su posterior liberación controlada en lugares del cuerpo específicos están teniendo un gran impacto en áreas tan diversas como la cardiología, oncología, endocrinología, inmunología, etc. [M. N. V. Ravi Kumar, J. Pharm. Pharmaceut. Sci., 2000, 3, 234; D. A. Edwards, J. Hanes, G. Caponetti, J. Hrkach, A. Ben-Jebria, M. L. Eskew, J. Mintzes, D. Deaver, N. Lotan, R. Langer, 1997, 276, 1868]. Estos sistemas presentan toda una serie de ventajas en comparación con los procesos convencionales de administración de fármacos porque 1) limitan los efectos secundarios debido a la liberación selectiva del fármaco en zonas específicas a tratar; 2) reducen la cantidad necesaria de fármaco; 3) mantienen de manera prolongada los niveles de fármaco; 4) facilitan la administración de los fármacos; y 5) aumentan la solubilidad de los fármacos [R. Langer, Nature, 1998, 392, 5]. Todas estas ventajas están propiciando que estos sistemas ya se estén usando con éxito en el tratamiento de enfermedades como el cáncer y problemas pulmonares. Debido a su importancia, dichos sistemas están teniendo una gran repercusión en la economía mundial. Por ejemplo, la venta de estos sistemas en los Estados Unidos permitió una facturación de textdollar54.2 billones en 2004, textdollar64.1 billones en 2005 y textdollar67.7 billones en 2006. Este aumento de las ganancias así como la posibilidad de curar enfermedades hasta ahora mortales ha iniciado una carrera muy prometedora hacia el desarrollo y mejora de los sistemas de encapsulación y liberación de fármacos más conocidos (liposomas, dendrímeros y micropartículas poliméricas) y hacia el descubrimiento de nuevos sistemas.

Por otro lado, en los últimos años, los materiales metalorgánicos y más concretamente los polímeros de coordinación macrocristalinos han mostrado una gran variedad de propiedades (por ej. porosidad, magnetismo, electrónica, fluorescencia, etc.) y aplicaciones (por ej. intercambio de iones, absorción, sensores, etc.) [C. J. Janiak, Chem. Soc. Dalton Trans 2003, 2781]. Debido a la gran variedad de geometrías y propiedades exhibidas por estos materiales y el número casi ilimitado de ligandos orgánicos y/o iones metálicos empleados, se pueden diseñar y preparar materiales metalorgánicos de composiciones, dimensiones, morfologías y propiedades deseadas. Por este motivo, no es de extrañar la reciente aparición de nuevas tendencias centradas hacia la miniaturización de estos materiales a escalas micro- y nanométricas.

La síntesis de las primeras partículas esféricas metalorgánicas formadas a partir de la polimerización coordinativa infinita de iones metálicos unidos por ligandos orgánicos data del año 2005. En ese año, el grupo del Prof. Chad A. Mirkin patentó y publicó la síntesis de una clase muy particular de partículas esféricas metalorgánicas [Chemically tailorable nanoparticles realized through metal-metalloligand coordination chemistry. C. A. Mirkin, M. Oh, B.-K. Oh, WO2007053181; M. Oh, C. A. Mirkin, Nature 2005, 438, 651; M. Oh, C. A. Mirkin, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5492]. Estas partículas eran sintetizadas exclusivamente con iones metálicos (Zn, Cu, Mn, Pb, Ni, Co, Cd, y Cr) y ligando tipo bases de Schiff. La síntesis consiste primero en mezclar una sal metálica con fórmula M(O₂CCH₃)_y (M = Zn, Cu, Mn, Pb, Ni, Co, Cd y Cr) y un complejo metálico pre-sintetizado y finalmente precipitar las partículas metalorgánicas mediante un disolvente no polar (pentano, éter etílico, tolueno, hexano y benceno). En ese mismo año, el grupo del Prof. Wang publicó también la síntesis de partículas metalorgánicas utilizando una metodología muy similar [X. Sun, S. Dong, E. Wang, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 13102]. Nuevas partículas metalorgánicas se sintetizaron mezclando H₂PtCl₆ (fuente del ión metálico) y la p-phenylenediamina (ligando orgánico) en agua. Finalmente, ya en el año 2006 y 2007, se publicó una nueva ruta sintética para la síntesis de partículas metalorgánicas formadas a partir de la polimerización coordinativa infinita de iones metálicos unidos por ligandos orgánicos. Estas partículas formadas por iones de Fe y ligandos triazol o iones de Gd y un ligando dicarboxílico se sintetizaron utilizando la técnica de micelas reversas o basada en microemulsiones [E. Coronado, J. R. Galán-Mascarás, M. Monrabal-Capilla, J. García-Martínez, P. Pardo-Ibañez, Adv. Mater. 2007, 19, 1359; W. J. Rieter, K. M. L. Taylor, H. An, W. Lin, W. Lin, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9024].

Sin embargo, hasta la fecha no se ha descrito el uso de estas partículas metolorgánicas como encapsuladores o transportadores de otras sustancias.

Descripción de la invención

Un aspecto de la invención lo constituye un sistema metalorgánico, en adelante sistema metalorgánico de la invención, que comprende:

encontrándose esta última englobada por las dos primeras.

Un aspecto particular de la invención lo constituye un...

1. Sistema metalorgánico útil para encapsular sustancias caracterizado porque comprende:

encontrándose esta última englobada por las dos primeras.

2. Sistema metalorgánico según la reivindicación 1 caracterizado porque el complejo de un ión metálico es Zn(NO₃)₂•6H₂O.

3. Sistema metalorgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 caracterizado porque el ligando orgánico es un compuesto orgánico con uno o más grupos funcionales, donde el/los grupo/s funcional/es se seleccionan de la lista que comprende ácidos carboxílicos, grupos fosfóricos, alcoholes, tioles, aminas, catecoles y cualquier grupo funcional derivado del nitrógeno.

4. Sistema metalorgánico según la reivindicación 3 caracterizado porque el ligando orgánico es 1,4-bis(imidazol-1-ylmetil)benzeno (Bix).

5. Sistema metalorgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4 caracterizado porque la sustancia de interés a encapsular es una entidad biológica seleccionada de la lista que comprende una bacteria, un virus, una célula eucariota, una proteína, un anticuerpo, azúcares, ADN o RNA.

6. Sistema metalorgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4, donde la sustancia de interés a encapsular es un nanomaterial seleccionado de la lista que comprende nanopartículas, nanotubos, nanohilos, nanocristales o nanodispositivos.

7. Sistema metalorgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 6 caracterizado porque se encuentra funcionalizado en su superficie exterior con otra especie o sustancia.

8. Sistema metalorgánico según la reivindicación 7 caracterizado porque la especie o sustancia se seleccionad del grupo que comprende un anticuerpo, una bacteria, un virus, una célula, una proteína, un azúcar, ADN, un fármaco, una droga, un compuesto orgánico, un compuesto fluorescente, un compuesto inorgánico, un compuesto metalorgánico o un nanomaterial.

9. Procedimiento de obtención del sistema metalorgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8 caracterizado porque las siguientes etapas:

10. Procedimiento según reivindicación 9, donde la agitación del paso b) se realiza mediante ultrasonidos a temperatura ambiente y/o la separación del paso c) mediante centrifugación y su redispersión posterior.

11. Uso del sistema metalorgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8 para la liberación y/o protección y/o almacenamiento y/o variar las propiedades de las sustancias de interés encapsuladas.

12. Uso del sistema metalorgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8 para la elaboración de un medicamento o composición farmacéutica diagnóstica o terapéutica.

13. Composición farmacéutica diagnóstica o terapéutica caracterizada porque comprende el sistema metalorgánico según las reivindicaciones 1 a la 8.

14. Uso del sistema metalorgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8 para la elaboración de catalizadores, de sensores, agentes de contraste, biomarcadores, semiconductores magnéticos o dispositivos para grabación magnética.