PROCEDIMIENTO PARA SINTETIZAR TEJIDO OSEO ARTIFICIAL Y SU USO.

Procedimiento para sintetizar un tejido óseo artificial que comprende:



Nuclear directamente nanocristales de una hidroxiapatita monocristalina dentro de fibras de colágeno añadiendo gota a gota una solución acuosa de ácido fosfórico y colágeno en ácido acético a una solución acuosa de hidróxido cálcico; liofilizar o secar el producto obtenido de este modo

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04001417.

Solicitante: CONSIGLIO NAZIONALE DELLE RICERCHE.

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: PIAZZALE ALDO MORO, 7,00185 ROMA.

Inventor/es: TAMPIERI,ANNA, CELOTTI,GIANCARLO, ROVERI,NORBERTO, LANDI,ELENA.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 23 de Enero de 2004.

Fecha Concesión Europea: 7 de Octubre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61L24/00R4E
  • A61L27/26 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61L PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES U OBJECTOS EN GENERAL; DESINFECCION, ESTERILIZACION O DESODORIZACION DEL AIRE; ASPECTOS QUIMICOS DE VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS; MATERIALES PARA VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS (conservación de cuerpos o desinfección caracterizada por los agentes empleados A01N; conservación, p. ej. esterilización de alimentos o productos alimenticios A23; preparaciones de uso medico, dental o para el aseo A61K). › A61L 27/00 Materiales para prótesis o para revestimiento de prótesis (prótesis dentales A61C 13/00; forma o estructura de las prótesis A61F 2/00; empleo de preparaciones para la fabricación de dientes artificiales A61K 6/80; riñones artificiales A61M 1/14). › Mezclas de materiales macromoleculares.
  • A61L27/46 A61L 27/00 […] › con cargas inorgánicas que contienen fósforo.

Clasificación PCT:

  • A61F2/28 A61 […] › A61F FILTROS IMPLANTABLES EN LOS VASOS SANGUINEOS; PROTESIS; DISPOSITIVOS QUE MANTIENEN LA LUZ O QUE EVITAN EL COLAPSO DE ESTRUCTURAS TUBULARES, p. ej. STENTS; DISPOSITIVOS DE ORTOPEDIA, CURA O PARA LA CONTRACEPCION; FOMENTACION; TRATAMIENTO O PROTECCION DE OJOS Y OIDOS; VENDAJES, APOSITOS O COMPRESAS ABSORBENTES; BOTIQUINES DE PRIMEROS AUXILIOS (prótesis dentales A61C). › A61F 2/00 Filtros implantables en los vasos sanguíneos; Prótesis, es decir, elementos de sustitución o de reemplazo para partes del cuerpo; Dispositivos para unirlas al cuerpo; Dispositivos para proporcionar permeabilidad o para evitar que colapsen las estructuras tubulares del cuerpo, p. ej. stents (como artículos cosméticos, ver las subclases apropiadas, p. ej. pelucas o postizos, A41G 3/00, A41G 5/00, uñas artificiales A45D 31/00; prótesis dentales A61C 13/00; materiales para prótesis A61L 27/00; riñones artificiales A61M 1/14; corazones artificiales A61M 60/00). › Huesos (articulaciones A61F 2/30).
  • A61L24/00 A61L […] › Adhesivos o cementos quirúrgicos; Adhesivos para dispositivos de colostomía (adhesivos conductores de la electricidad que se utilizan en terapia o examen en vivo A61K 50/00).
  • A61L27/24 A61L 27/00 […] › Colágeno.
  • A61L27/46 A61L 27/00 […] › con cargas inorgánicas que contienen fósforo.

Clasificación antigua:

  • A61F2/28 A61F 2/00 […] › Huesos (articulaciones A61F 2/30).
  • A61L24/00 A61L […] › Adhesivos o cementos quirúrgicos; Adhesivos para dispositivos de colostomía (adhesivos conductores de la electricidad que se utilizan en terapia o examen en vivo A61K 50/00).
  • A61L27/24 A61L 27/00 […] › Colágeno.
  • A61L27/46 A61L 27/00 […] › con cargas inorgánicas que contienen fósforo.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PROCEDIMIENTO PARA SINTETIZAR TEJIDO OSEO ARTIFICIAL Y SU USO.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento para sintetizar tejido óseo artificial y su uso.

Se sabe que los huesos naturales están hechos de cristales de hidroxiapatita lamelar crecidos en estrecho contacto con fibrillas de colágeno. Las propiedades del tejido óseo artificial difieren ampliamente de las del tejido óseo natural, debiéndose dichas diferencias principalmente a la ausencia de interacciones específicas entre los cristales de hidroxiapatita y los componentes proteicos autoensamblados de los tejidos duros naturales.

El colágeno constituye aproximadamente el 30% en peso de la proteína total del cuerpo y proporciona resistencia y estabilidad estructural a los diversos tejidos, desde la piel a los huesos. Ya se han identificado más de 25 subtipos de colágeno, siendo el mejor conocido el tipo I, que es el constituyente principal de los tendones y el tejido óseo. Por otro lado, aproximadamente el 70% en peso del tejido óseo está formado por una fase inorgánica impura, hidroxiapatita con un bajo grado de cristalinidad estrechamente unida de forma regular a las fibras de colágeno. Durante el proceso de mineralización de los tejidos óseos, el colágeno se sintetiza primero, se extruye de la célula y después se autoensambla en el espacio extracelular antes de que comience la mineralización. Esta es la razón por la cual el hueso es el ejemplo típico de un proceso de mineralización de "una matriz orgánica mediada". La micrografía de transmisión electrónica muestra que los cristales de hueso tienen una forma básica de prisma. Son los cristales más pequeños que tienen formación biológica, cuya longitud y anchura cambia dependiendo del tipo de hueso. Se han encontrado cristales de apatita más pequeños (espesor de 2-5 nm y una longitud de 35 nm y una anchura de 40 nm) en tendón de pavo calcificado.

Hoy en día, el problema de la falta de hueso ha crecido debido a varios factores, tales como la espectacular extensión cada vez mayor de acontecimientos, cánceres, osteoporosis, cirugías de revisión de prótesis. Debe destacarse que la duración de las prótesis en el tiempo está limitada a aproximadamente diez años y, por tanto, cuando la prótesis ha de reemplazarse se han de llenar cavidades con tejido similar al hueso.

Las técnicas principales para preparar materiales similares a hueso conocidas hasta hoy en día se citan a continuación.

Recolecciones autógenas tomando de los pacientes una porción de hueso, normalmente de la cresta ilíaca (área ósea cartilaginosa), que puede reproducir y generar tejido óseo. No obstante, es obvio que este procedimiento sólo permite rellenar pequeños huecos en el hueso.

Preparación de material sustitutivo de hueso tomando hidroxiapatita de cadáveres humanos y animales, y su posterior tratamiento a temperatura elevada con ácidos para evitar las respuestas inmunitarias. No obstante, dichos tratamientos no son suficientes para garantizar la eliminación de ciertas formas virales, ya que el virus puede cristalizar y resistir los tratamientos ácidos, también a temperaturas altas.

Preparación de hidroxiapatita con materiales de laboratorio. No obstante, esto tiene inconvenientes relacionados con el hecho de que esta hidroxiapatita no tiene las mismas propiedades que la hidroxiapatita natural formada mediante un proceso de mineralización en fibrillas de colágeno. Con el fin de obtener materiales compuestos de hidroxiapatita de proteína orgánica, se pueden preparar algunas matrices proteicas que tengan una composición química y una estructura molecular diferentes. Con este fin se ha usado un enfoque biomimético para sintetizar fosfatos de calcio en diversas matrices macromoleculares, que actúan como moldes y producen un depósito orientado de minerales. Las propiedades físico-químicas de los materiales compuestos de hidroxiapatita de proteína orgánica están fuertemente afectadas no sólo por las interacciones químicas entre los cristales de hidroxiapatita y la matriz proteica, sino también por la organización estructural de dicha matriz. En este caso, se ha usado glutaraldehído como agente reticulante para organizar moléculas de gelatina; en otros casos se ha usado un procedimiento de titulación y coprecipitación simultánea con atelocolágeno porcino como material de partida.

El colágeno, la hidroxiapatita y sus mezclas son bien conocidos. Por el contrario, no se conoce ningún procedimiento para preparar un material compuesto orgánico de cerámica que tenga las mismas propiedades que el tejido óseo humano.

Kikuchi M y col., Biomaterials 22/2001) sintetizaron un compuesto de hidroxiapatita y colágeno mediante un procedimiento de coprecipitación y titulación simultáneos usando (OH)2, H3PO4 y atelocolágeno porcino.

La presente invención está dirigida a preparar tejido óseo artificial que tenga las mismas propiedades que el tejido óseo humano. Dicho objetivo se consigue mediante la presente invención a través de un procedimiento de nucleación directa de una fase de apatita sobre fibrillas de colágeno, en el que una solución de sales de calcio que estimulan la formación de hidroxiapatita se hace reaccionar con polímeros naturales similares al colágeno en una suspensión ácida. Después, gota a gota se añade a la mezcla de sales de calcio en solución acuosa y polímeros naturales similares al colágeno en suspensión ácida un componente fosfórico en solución acuosa. El producto obtenido de este modo sufre liofilización y/o filtración y secado.

La estructura del polímero natural similar al colágeno se transfiere a nivel molecular la información, lo que permite una sustitución química de la hidroxiapatita, del mismo modo que ocurre en el cuerpo humano, es decir se deja entrar a los sustituyentes, tales como fracciones de carbonato y fracciones iónicas de tipo fosfato presentes en la mezcla de reacción. El producto obtenido mediante dicho procedimiento tiene las mismas propiedades que el tejido ose humano gracias a la presencia de dichos sustituyentes en la estructura del material compuesto obtenido de este modo.

La nucleación directa actúa como mecanismo biológico formando nanocristales de hidroxiapatita cultivados en paralelo al eje largo de las fibrillas de colágeno, del mismo modo que en el cuerpo humano, y tiene como resultado un componente inorgánico con un bajo grado de cristalinidad, caso amorfo y, por tanto, altamente soluble. Las cristalitas obtenidos de este modo crecen más y su tamaño es de algunos nanómetros. La nucleación de la hidroxiapatita en el colágeno implica una carbonatación de la fase inorgánica, es decir, la incorporación de CO32 en un retículo de hidroxiapatita durante la nucleación en el sitio B en la misma proporción que en el tejido óseo natural calcificado. La carbonatación puede asignarse después únicamente a la posición B. La interacción de hidroxiapatita con colágeno evita la carbonatación en la posición A y es probable que bloquee el acceso a los grupos -OH. Esta desviación de la estequiometría aumenta, sorprendentemente, la similitud con el tejido óseo natural y, por tanto, no sólo la microestructura sino también la composición del tejido óseo artificial obtenido son las mismas que las del tejido óseo natural. La carbonatación en la posición B es ventajosa con respecto a la carbonatación en la posición a ya que, como consecuencia, la bioactividad y la biodegradabilidad del tejido óseo artificial obtenido son mayores, cuyas propiedades son esenciales para la calcificación porque permiten un intercambio dinámico continuo entre el fluido fisiológico y la célula usando los iones para la formación de hueso.


La presente invención usa un enfoque biológico para sintetizar cristales de hidroxiapatita en las fibrillas de colágeno de auto-ensamblaje idénticos a los nanocristales del hueso natural, lo que explora la capacidad de los grupos carboxílicos de colágeno con carga negativa para unirse a los iones de hidroxiapatita cálcica; siguiendo este enfoque se ha mostrado con éxito que los sistemas biológicos almacenan y procesan la información a nivel molecular. Esta es la razón por la cual las moléculas de colágeno de tipo I sin telopéptidos y sin regiones glucosiladas, que se pueden autoagregar en las fibrillas, sin agentes de reticulación se han usado como materiales de partida.

Preparación de colágeno

El colágeno de tipo I (tomado de tendón de caballo) se ha obtenido en el mercado como producto estándar. Tras la purificación,...

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para sintetizar un tejido óseo artificial que comprende:

Nuclear directamente nanocristales de una hidroxiapatita monocristalina dentro de fibras de colágeno añadiendo gota a gota una solución acuosa de ácido fosfórico y colágeno en ácido acético a una solución acuosa de hidróxido cálcico; liofilizar o secar el producto obtenido de este modo.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la velocidad de la adición gota a gota es de 0,0133 l/minuto a 0,0033 l/minuto.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la velocidad de la adición gota a gota es de 0,01 a 0,006 l/minuto.

4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa de nucleación directa tiene lugar a un valor de pH de 10-11.

5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la etapa de nucleación directa se lleva a cabo a aproximadamente 25ºC.

6. Tejido óseo artificial obtenido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como prótesis, sustituto de hueso, material de relleno de hueso, como membrana de reconstrucción, tejido homeostático y hemostático y en aplicaciones dentales.


 

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