PROMOTORES DE CICATRIZACION DE HERIDAS.

Uso de un análogo de sustancia P o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un factor de crecimiento de tipo insulina en la fabricación de un 5 agente terapéutico para una herida cutánea

Campo Técnico [0001] La presente invención se refiere a promotores de cicatrización de heridas que comprenden al menos uno de los análogos de sustancia P y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un factor de crecimiento de tipo insulina como principios activos.

Antecedentes de la Técnica [0002] Las heridas cutáneas son daños de tejidos de superficie tales como ruptura, abrasión, incisión quirúrgica, úlcera cutánea o quemadura. El tratamiento general de estas heridas cutáneas es proporcionar primeros auxilios a los sitios heridos y después esperar la recuperación espontánea debida al restablecimiento de un cuerpo vivo. [0003] Sin embargo, dicha recuperación espontánea requiere un largo período hasta el restablecimiento y los dolores también continúan. En consecuencia, es conveniente promover la cicatrización definitivamente mediante la administración de agentes terapéuticos para heridas en los sitios heridos. [0004] Puesto que se forman nuevos tejidos epiteliales y tejidos conectivos por migración y proliferación de células en un proceso de curación de heridas, los fármacos que promueven o estimulan la migración, diferenciación y proliferación de células que participan en curación de heridas pueden ser agentes terapéuticos para heridas. El cloruro de lisozima, solcoseril y similares se conocen como estos agentes terapéuticos para heridas. [0005] Sin embargo, los agentes terapéuticos existentes para heridas suponen los problemas de que los agentes no muestran suficientes acciones promotoras en curación de heridas y no pueden recuperar las heridas completamente durante un corto período. Se considera que estos problemas se deben a una pequeña contribución de estos agentes a la recuperación de epidermis, síntesis de colágeno, mejora de la circulación periférica, formación de granulación, angiogénesis o similares, que es un factor importante en el proceso de curación de heridas. [0006] Los análogos de sustancia P son polipéptidos que consisten en de tres a doce aminoácidos que se describen específicamente en la patente de Estados Unidos Nº 3.862.114 y se sabe que estos polipéptidos tienen acciones hipotensoras. La sustancia P, que es uno de los análogos de sustancia P, es un polipéptido liberado y formado desde un terminal nervioso, es un polipéptido que consiste en once aminoácidos representados por la fórmula de Arg-Pro-Lys-ProGln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 y se sabe que muestra vasodilatación, contracción del músculo liso, promoción de la secreción de glándula salival, una acción diurética y similares. En un campo oftalmológico, se notificó un efecto de la sustancia P en la mejora de la secreción anómala de células caliciformes conjuntivas en trastornos oftalmológicos (documento WO 95/13087), la cinética de la sustancia P en inflamación tal como queratitis (J. Jpn. Ophthalmol. Soc., 91, 982987 (1987), J. Jpn. Ophthalmol. Soc., 92, 448-452 (1988)) y similares. Adicionalmente, la Patente Japonesa abierta a inspección pública con Nº de publicación 17489/1998 describe que Phe-Gly-Leu-Met-NH2 (denominado en lo sucesivo en la presente memoria “FGLM”), que es un tetrapéptido en el extremo C terminal de la sustancia P, tiene un efecto como agente terapéutico para trastornos de la córnea. [0007] Por otro lado, un factor de crecimiento de tipo insulina es uno de los factores que ajustan el crecimiento de células humanas normales tal como un factor de crecimiento epidérmico, un factor de crecimiento de fibroblastos, un factor de crecimiento derivado de plaquetas y un factor de crecimiento transformante y se clasifica en dos grupos, es decir, factor de crecimiento tipo insulina I (denominado en lo sucesivo en la presente memoria “IGF-I”) y factor de crecimiento de tipo insulina II (denominado en lo sucesivo en la presente memoria “IGF–II”). Se notificó que IGF-I estimula la proliferación de células tiroideas (J. Biol. Chem., 264, 1848518488 (1989)), IGF-II ajusta el crecimiento y la diferenciación de músculo (Hum. Mol. Genet., 3, 1117 -1121 (1994)), y similares. [0008] Sin embargo, no ha habido ningún informe relacionado con las acciones de los análogos de sustancia P y los factores de crecimiento tipo insulina en trastornos cutáneos. [0009] A partir de estos hechos, un campo interesante es combinar el análogo de sustancia P con el factor de crecimiento tipo insulina y realizar ensayos farmacológicos en epidermis para estudiar los efectos promotores en la extensión epidérmica y los efectos promotores en la cicatrización de heridas.

Descripción de la invención [0010] Los presentes inventores hallaron mediante los ensayos anteriormente mencionados que cuando un análogo de sustancia P, típicamente sustancia P o FGLM, coexiste con un factor de crecimiento de tipo insulina, típicamente IGF-I, la potenciación de estos fármacos promueve la extensión epidérmica y la cicatrización de heridas notablemente y adicionalmente muestra un excelente efecto en la curación de úlcera cutánea diabética incurable. Concretamente, los promotores de cicatrización de heridas de la presente invención que comprenden al menos uno de los análogos de sustancia P y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y el factor de crecimiento de tipo insulina como principios activos tienen efectos promotores de la cicatrización de heridas tales como ruptura, abrasión, incisión quirúrgica, úlcera cutánea (incluyendo úlcera cutánea diabética) y quemadura y enfermedades tales como gangrena que se originan de estas heridas cutáneas. A los promotores de cicatrización de heridas pueden añadirse ácido ascórbico, ascorbato, una sal de ácido ascórbico, ácido pantoténico, una sal de ácido pantoténico o similares, cuyos efectos en curación de heridas ya se han reconocido. [0011] Son ejemplos de análogos de sustancia P Tyr-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-GlnPhe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2, Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 (sustancia P), Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Tyr-Gly-Leu-Met-NH2, Tyr-Pro-Gln-GlnPhe-Phe-Gly-Gln-Met-NH2, Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2, Pro-Gln-GlnPhe-Tyr-Gly-Leu-Met-NH2, Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2, Asp-Ala-Phe-TyrGly-Leu-Met-NH2, Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2, Ala-Phe-Tyr-Gly-Leu-Met-NH2, Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2, Tyr-Phe-Gly-Leu-Met-NH2, Gly-Phe-Gly-Leu-Met-NH2, Phe-Gly-Leu-Met-NH2 (FGLM) y Tyr-Gly-Leu-Met-NH2. Son ejemplos preferidos de los análogos de sustancia P la sustancia P y FGLM. [0012] Existen formas L, formas D y formas DL como estructuras de aminoácidos de los análogos de sustancia P, y se incluyen todas en la presente invención. Son formas preferidas en la presente invención polipéptidos en los que todas las estructuras estéricas son formas L. [0013] Son ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables de los análogos de sustancia P, la sustancia P y FGLM los hidrocloruros, sulfatos, fosfatos, lactatos, maleatos, fumaratos, oxalatos, metanosulfonatos y p-toluenosulfonatos. [0014] Los promotores de cicatrización de heridas de la presente invención pueden prepararse mediante técnicas ampliamente usadas. Son ejemplos de formas de preparación de los mismos pomadas, vaselinas, cataplasmas, aplicaciones, lociones, cremas, pulverizaciones, aerosoles, parches, suspensiones, emulsiones, comprimidos y píldoras y los promotores también pueden usarse como preparaciones líquidas mediante la selección de un disolvente adecuado. Para preparar los promotores de cicatrización de heridas, puede añadirse una carga, un excipiente, una base, un desintegrador, una carga formadora de volumen, un aglutinante, un agente formador de película, un lubricante, un colorante, un ajustador de pH, un solubilizador, un agente de suspensión, un tampón, un estabilizador, un conservante, un antiséptico, un tensioactivo, un antioxidante, un dispersante, un emulsionante, un agente de disolución, un agente de solubilización

o similares dependiendo de sus formas farmacéuticas. [0015] Son ejemplos de vehículos o bases de las preparaciones anteriormente mencionadas la parafina suave blanca, parafina líquida, hidrocarburos fijos, alcohol cetílico, polietilenglicol, gelatina, almidón de maíz, alginato de sodio, metil celulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, plastibase hidrófila, gelatina, dextrina, alcohol cetílico, alcohol estearílico, polietilenglicol, alcohol polivinílico, copolímeros de metoxietileno-anhídrido maleico, éter de polivinilo, polímeros y copolímeros que comprenden vinilpirrolidona como un componente polimérico, estearato de sodio, estearato de magnesio, cloruro de benzalconio, grasas y aceites tales como aceite de oliva, aceite de camelia y aceite de soja, lactosa y agua. [0016] Cada cantidad del análogo de sustancia P y la sal farmacéuticamente aceptable del...

1. Uso de un análogo de sustancia P o una sal farmacéuticamente aceptable

del mismo y un factor de crecimiento de tipo insulina en la fabricación de un 5 agente terapéutico para una herida cutánea.

2. Uso de al menos uno de Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-MetNH2, Phe-Gly-Leu-Met-NH2 y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y factor de crecimiento de tipo insulina I en la fabricación de un

10 agente terapéutico para una herida cutánea.