PREPARACION DE DERIVADOS DE GLICEROL E INTERMEDIOS DE LOS MISMOS.

Un proceso para la preparación regioselectiva de un derivado de 1-R1-2-R2-3-acetil-glicerol de la siguiente Fórmula 1 que comprende las etapas de:

obtener el 1-R1-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 3 introduciendo un grupo protector en la posición 3 del 1-R1-glicerol de Fórmula 2;

obtener el 1-R1-2-R2-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 4 introduciendo el grupo R2 en la posición 2 del 1-R1-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 3; y

realizar la reacción de desprotección y la reacción de acetilación del 1-R1-2-R2-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 4 al mismo tiempo,

Preparación de derivados de glicerol e intermedios de los mismos.

Campo técnico

Esta invención se refiere a una preparación de derivados de glicerol e intermedios de los mismos y, más específicamente, a un proceso para la preparación regioselectiva de derivados de glicerol de la siguiente Fórmula 1 con alta eficacia y rendimiento.

Los derivados de glicerol de Fórmula 1 son compuestos racémicos o compuestos ópticamente activos, en los que R₁ y R₂ son grupos de ácido graso que tienen de 16 a 22 átomos de carbono, y son diferentes entre sí.

Técnica antecedente

El 1-palmitoil-2-linoleoil-3-acetilglicerol (PLA), uno de los compuestos de Fórmula 1, se separa de los extractos de cloroformo de una cornamenta de ciervo, y se sabe que tiene actividades para la proliferación de células madre hematopoyéticas y megacariocitos (Patente Coreana Nº 10-0283010). Como procesos para preparar el compuesto de Fórmula 1, se conoce un método de síntesis del compuesto a partir de glicerol y un método de acetolisis de fosfatidilcolina (Solicitud de Patente Coreana Nº 10-2000-0045168). Sin embargo, el método de síntesis del compuesto de Fórmula 1 a partir de glicerol no es un proceso regioselectivo y, por lo tanto, requiere etapas de separación y purificación usando una cromatografía en columna después de cada etapa de la reacción. Concretamente, el compuesto objetivo (PLA) puede obtenerse mediante las etapas de separar 1-palmitoilglicerol usando una cromatografía en columna a partir del producto de reacción de glicerol y ácido palmítico, y esterificando sucesivamente el 1-palmitoilglicerol separado. El método tiene las desventajas de que el rendimiento es muy bajo (aproximadamente el 3,21% a partir de glicerol), y debe usarse un equivalente de la costosa 4-dimetilamino piridina (DMAP) para la reacción a la baja temperatura de aproximadamente 0ºC. Por otro lado, la acetolisis de fosfatidilcolina tiene un rendimiento de aproximadamente el 74,5%, pero debe usarse la costosa fosfatidilcolina en gran cantidad para este método. Por lo tanto, el método no es apropiado para producir el compuesto objetivo en gran cantidad.

Para sintetizar de forma regioselectiva un derivado de glicerol que tiene grupos éster de diferentes ácidos grasos en las posiciones 1 y 2 del glicerol y un grupo acetilo en la posición 3 del glicerol, se realiza el siguiente proceso en un método convencional. En primer lugar, un grupo éster se introduce regioselectivamente en la posición 1 del glicerol. A continuación, el grupo hidroxilo de la posición 3 del glicerol se protege y otro grupo éster se introduce en la posición 2 del glicerol. El proceso puede introducir regioselectivamente grupos éster en las posiciones 1, 2 y 3 del glicerol. Sin embargo, cuando el grupo protector en la posición 3 se elimina para introducir un grupo éster en la posición 3 del glicerol, existe el problema de que el grupo éster de la posición 2 del glicerol migra hasta la posición 3 del glicerol (J. Org. Chem., 52(22), 4973 - 4977, 1987).

Descripción de la invención

Por consiguiente, es un objeto de esta invención proporcionar un proceso para la preparación regioselectiva de derivados de glicerol, que tenga una buena eficacia y buen rendimiento.

Es otro objeto de esta invención proporcionar un proceso para la preparación regioselectiva de derivados de glicerol sin el problema de la migración de un grupo funcional.

Es otro objeto de esta invención proporcionar un proceso sencillo para la preparación regioselectiva de derivados de glicerol e intermedios para preparar derivados de glicerol.

Para conseguir éste y otros objetos, esta invención proporciona un proceso para la preparación regioselectiva de un derivado de 1-R₁-2-R₂-3-acetil-glicerol de la siguiente Fórmula 1 que comprende las etapas de: obtener el 1-R₁-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 3 introduciendo un grupo protector en la posición 3 del 1-R₁-glicerol de fórmula 2; obtener el 1-R₁-2-R₂-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 4 introduciendo un grupo R₂ en la posición 2 del 1-R₁-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 3; y realizar la reacción de desprotección y la reacción de acetilación del 1-R₁-2-R₂-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 4 al mismo tiempo.

Los compuestos de Fórmula 1 a 4 son compuestos racémicos o compuestos ópticamente activos, en los que R₁ y R₂ son grupos de ácido graso que tienen de 16 a 22 átomos de carbono, y son diferentes entre sí, y P es un grupo tritilo o un grupo trialquilsililo como grupo protector. El alquilo en el grupo trialquilsililo es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.

Esta invención también proporciona intermedios de Fórmula 3 ó 4 para preparar un derivado de glicerol de Fórmula 1. Preferentemente R₁ es un grupo palmitoilo, R₂ es un grupo linoleoilo y P es un grupo tritilo o un grupo trialquilsililo.

Modo para la invención

Una apreciación más completa de la invención, y muchas de sus ventajas asociadas, se apreciarán mejor en referencia a la siguiente descripción detallada.

En la preparación de un derivado de 1-R₁-2-R₂-3-acetil-glicerol de Fórmula 1, esta invención impide que un grupo funcional migre realizando simultáneamente la reacción de desprotección y la reacción de acetilación después de introducir un grupo protector en un intermedio de reacción. El proceso para la preparación regioselectiva de un derivado de 1-R₁-2-R₂-3-acetil-glicerol de Fórmula 1 de acuerdo con esta invención se muestra en la siguiente Reacción 1.

En la reacción 1, R₁ y R₂ son grupos de ácido graso que tienen de 16 a 22 átomos de carbono, y son diferentes entre sí, y P es un grupo tritilo o un grupo trialquilsililo como grupo protector. El alquilo en el grupo trialquilsililo es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. El grupo tritilo puede ser un grupo tritilo sustituido o sin sustituir, y el ejemplo preferible de grupo trialquilsililo es un grupo t-butildimetilsililo. Los compuestos que se muestran en la Reacción 1 pueden ser compuestos racémicos o compuestos ópticamente activos.

Como se muestra en la Reacción 1, para obtener un derivado de 1-R₁-2-R₂-3-acetil-glicerol de Fórmula 1, en primer lugar, se obtiene un 1-R₁-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 3 introduciendo un grupo protector (P) en la posición 3 del 1-R₁-glicerol de Fórmula 2. El 1-R₁-glicerol de Fórmula 2, que es un material de partida de la Reacción 1, puede ser un 1-R₁-glicerol racémico o un 1-R₁-glicerol ópticamente activo.

El compuesto para introducir el grupo protector debe proteger selectivamente a un alcohol primario y el grupo protector no debe influir en la reacción de acetilación durante la reacción de desprotección del mismo. Los ejemplos del compuesto para introducir el grupo protector incluyen cloruro de tritilo o cloruro de t-butildimetilsililo, y la cantidad preferible del compuesto para introducir el grupo protector es de 1 a 1,1 equivalentes con respecto al 1-R₁-glicerol de Fórmula 2. Si la cantidad del compuesto para introducir el grupo protector es menor de 1 equivalente, la reacción de protección puede realizarse de forma insuficiente, y si la cantidad del compuesto para introducir el grupo protector es de más de 1,1 equivalentes, puede hacerse reaccionar al grupo hidroxilo en la posición 2 del derivado de glicerol.

Cuando el grupo protector es un grupo tritilo, puede obtenerse preferentemente el 1-R₁-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 3 en presencia de un disolvente de piridina o en presencia de un disolvente orgánico aprótico no polar y una base orgánica. Cuando se usa el disolvente de piridina, el disolvente de piridina actúa como disolvente y base al mismo tiempo, y la temperatura de reacción preferible es de 40 ~ 60ºC. Si la temperatura de reacción es menor de 40ºC, la reacción puede...

1. Un proceso para la preparación regioselectiva de un derivado de 1-R₁-2-R₂-3-acetil-glicerol de la siguiente Fórmula 1 que comprende las etapas de:

obtener el 1-R₁-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 3 introduciendo un grupo protector en la posición 3 del 1-R₁-glicerol de Fórmula 2;

obtener el 1-R₁-2-R₂-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 4 introduciendo el grupo R₂ en la posición 2 del 1-R₁-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 3; y

realizar la reacción de desprotección y la reacción de acetilación del 1-R₁-2-R₂-3-grupo protector-glicerol de Fórmula 4 al mismo tiempo,

en el que, los compuestos de Fórmula 1 a 4 son compuestos racémicos o compuestos ópticamente activos; R₁ y R₂ son grupos de ácido graso que tienen de 16 a 22 átomos de carbono, y son diferentes entre sí; y P es grupo tritilo o un grupo trialquilsililo como grupo protector, y el alquilo en el grupo trialquilsililo es un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.

2. El proceso para la preparación regioselectiva de un derivado de glicerol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R₁ es un grupo palmitoilo, R₂ es un grupo linoleoilo y P es un grupo tritilo o un grupo t-butildimetilsililo.

3. El proceso para la preparación regioselectiva de un derivado de glicerol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo protector es un grupo tritilo, se obtiene el 1-R₁-3-grupo protector-glicerol en presencia del disolvente de piridina a la temperatura de 40-60ºC o en presencia del disolvente orgánico aprótico no polar y de la base orgánica a la temperatura de 0ºC a temperatura ambiente, el disolvente orgánico aprótico no polar se selecciona entre el grupo constituido por piridina, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo y mezclas de los mismos, y la base orgánica se selecciona entre el grupo constituido por trietilamina, tributilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU) y mezclas de los mismos.

4. El proceso para la preparación regioselectiva de derivados de glicerol de acuerdo con la reivindicación 3, en el que las cantidades de piridina y de la base orgánica son de 5 a 10 equivalentes y de 1 a 2 equivalentes con respecto al 1-R₁-glicerol respectivamente, la cantidad del disolvente orgánico es de 5 a 10 veces en volumen con respecto al peso del 1-R₁-glicerol, y la cantidad de un compuesto para introducir el grupo tritilo es de 1 a 1,1 equivalentes con respecto al 1-R₁-glicerol.

5. El proceso para la preparación regioselectiva de derivados de glicerol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo protector es un grupo trialquilsililo, se obtiene el 1-R₁-3-grupo protector-glicerol en presencia del disolvente orgánico aprótico y de la base orgánica, y a la temperatura de desde 0ºC a temperatura ambiente, el disolvente orgánico aprótico se selecciona entre el grupo constituido por diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida y mezclas de los mismos, y la base orgánica se selecciona entre el grupo constituido por imidazol, trietilamina y mezclas de los mismos.

6. El proceso para la preparación regioselectiva de derivados de glicerol de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la cantidad de la base orgánica es de 1 a 2 equivalentes con respecto al 1-R₁-glicerol, la cantidad del disolvente orgánico es de 5 a 10 veces en volumen con respecto al peso del 1-R₁-glicerol, y la cantidad de un compuesto para introducir el grupo trialquilsililo es de 1 a 1,1 equivalentes con respecto al 1-R₁-glicerol.

7. El proceso para la preparación regioselectiva de un derivado de glicerol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo R₂ se introduce haciendo reaccionar a R₂-OH con el 1-R₁-3-grupo protector-glicerol en presencia de un disolvente orgánico aprótico, un catalizador y un eliminador de agua, el disolvente orgánico aprótico se selecciona entre el grupo constituido por hexano, heptano, diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos, y el catalizador es dimetilaminopiridina, y el eliminador de agua es diciclohexilcarbodiimida.

8. El proceso para la preparación regioselectiva de derivados de glicerol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción de desprotección y la reacción de acetilación se realizan usando tanto ácido de Lewis como anhídrido de ácido acético o usando un agente de acetilación, el ácido de Lewis se selecciona entre el grupo constituido por cloruro de zinc (ZnCl₂), cloruro de estaño (SnCl₂), éter dietílico de trifluoruro de boro (BF₃Et₂O) y mezclas de los mismos, y el agente de acetilación se selecciona entre el grupo constituido por cloruro de acetilo, bromuro de acetilo y mezclas de los mismos.

9. El proceso para la preparación regioselectiva de un derivado de glicerol de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la reacción de desprotección y la reacción de acetilación se realizan en presencia o en ausencia de un disolvente orgánico aprótico que se selecciona entre el grupo constituido por hexano, heptano, diclorometano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo y mezclas de los mismos.

10. El proceso para la preparación regioselectiva de derivados de glicerol de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la cantidad de ácido de Lewis es de 1 a 5 equivalentes, y la cantidad de anhídrido de ácido acético o del agente de acetilación es de 1 a 20 equivalentes con respecto al 1-R₁-2-R₂-3-grupo protector-glicerol.

11. El proceso para la preparación regioselectiva de derivados de glicerol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo protector es un grupo tritilo, el 1-R₁-2-R₂-3-grupo protector-glicerol se desprotege y trialquilsilila, y a continuación se realiza la reacción de acetilación usando cloruro de acetilo y ácido de Lewis que se selecciona entre el grupo constituido por cloruro de zinc (ZnCl₂), cloruro de estaño (SnCl₂), éter dietílico de trifluoruro de boro (BF₃Et₂O) y mezclas de los mismos o usando bromuro de acetilo en solitario.

12. El proceso para la preparación regioselectiva de derivados de glicerol de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el 1-R₁-2-R₂-3-grupo protector-glicerol se desprotege y trialquilsilila en presencia de un disolvente orgánico aprótico que se selecciona entre el grupo constituido por diclorometano, acetato de etilo, acetonitrilo y mezclas de los mismos.

13. El proceso para la preparación regioselectiva de derivados de glicerol de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el 1-R₁-2-R₂-3-grupo protector-glicerol se desprotege y trialquilsilila usando yoduro de trimetilsililo, las cantidades de ácido de Lewis, yoduro de trimetilsililo y tanto cloruro de acetilo como bromuro de acetilo son de 1 a 5 equivalentes, de 1 a 5 equivalentes y de 1 a 20 equivalentes con respecto al 1-R₁-2-R₂-3-grupo protector-glicerol, respectivamente.

14. El proceso para la preparación regioselectiva de un derivado de glicerol de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la cantidad del disolvente orgánico es de 5 a 10 veces en volumen con respecto al peso del 1-R₁-2-R₂-3-grupo protector-glicerol.

15. Un intermedio de la siguiente Fórmula 3 para preparar un derivado de glicerol,

en el que el compuesto de Fórmula 3 es un compuesto racémico o un compuesto ópticamente activo, R₁ es un grupo de ácido graso que tiene de 16 a 22 átomos de carbono y P es un grupo tritilo.

16. Un intermedio de la siguiente Fórmula 4 para preparar un derivado de glicerol,

en el que el compuesto de Fórmula 4 es un compuesto racémico o un compuesto ópticamente activo; R₁ y R₂ son grupos de ácido graso que tienen de 16 a 22 átomos de carbono, y son diferentes entre sí; y P es un grupo tritilo.