POLIHIDROXIESTILBENO Y OXIDOS DE ESTILBENO COMO AGENTES ANTIPSORIASICOS E INHIBIDORES DE LA PROTEINA QUINASA.

Compuesto con la fórmula

Polihidroxiestilbeno y óxidos de estilbeno como agentes antipsoriásicos e inhibidores de la proteína quinasa.

Antecedentes de la invención

Es bien conocido que los estilbenos aislados a partir de las bacterias de la especie Photorhabdus manifiestan una actividad antibiótica. Véase V. J. Paul, S. Frautschv, W. Fenical, y K. H. Nealson, Journal of Chemical Ecology, 7: 589-597 (1981), y K. Hu, J. Li, W. Wang, H. Wu, H. Lin y J. M. Webster, Canadian Journal of Microbiology. 44: 1072-1077 (1998).

Sin embargo, no se ha demostrado que estos compuestos desarrollen otras actividades biológicas. Se ha revelado que un compuesto similar, el resveratrol, desarrolla actividades de prevención del cáncer (Jang y otros, 1997) y de inhibidor de la proteína quinasa C (García-García et. al., 1999).

Existen muchas enfermedades comunes que no pueden tratarse satisfactoriamente mediante antibióticos, entre las que se encuentran las enfermedades inflamatorias. Los compuestos de la invención poseen propiedades específicas anti-inflamatorias.

Las enfermedades inflamatorias, tanto crónicas como agudas, representan un problema sustancial para la industria sanitaria. Se considera que la inflamación crónica es una inflamación con una duración prolongada (semanas o meses) durante la cual se producen simultáneamente una inflamación activa, una destrucción de tejidos e intentos de curación (Robbins Pathological Basis of Disease por R. S. Cotran, v. Kumar, y S. L. Robbins, W. B, Saunders Co., p. 75,1989). A pesar de que la inflamación crónica puede seguir a un episodio inflamatorio agudo, también puede comenzar como un proceso insidioso que evoluciona con el paso del tiempo, por ejemplo, como resultado de una infección persistente (por ejemplo, tuberculosis, sífilis, infección por hongos) que provoca una reacción demorada de hipersensibilidad, o de una exposición prolongada a toxinas endógenas (por ejemplo, una elevada cantidad de lípidos en el plasma) o exógenas (por ejemplo, sílice, amianto, alquitrán del tabaco, suturas quirúrgicas) o de una reacción autoinmune a los tejidos del propio cuerpo (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis). Por lo tanto, las enfermedades inflamatorias crónicas incluyen muchas situaciones médicas comunes, como artritis reumatoide, restenosis, psoriasis, esclerosis múltiple, adhesiones quirúrgicas, tuberculosis y enfermedades inflamatorias crónicas del pulmón y las vías respiratorias (por ejemplo, asma, neumoconiosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, pólipos nasales y fibrosis pulmonar).

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel, caracterizada por la rápida multiplicación y renovación de las células epiteliales, con el consiguiente engrosamiento de la epidermis, así por como lesiones de piel hinchada e inflamada, cubiertas por parches escamosos de color blanco plateado, y lesiones inflamadas, escamosas e hinchadas, que pican, provocan quemazón, pinchazos y que sangran con facilidad. Por tanto, se trata de una enfermedad que no sólo se caracteriza por la inflamación, sino también por la proliferación celular. Por lo tanto, en lo que respecta a la proliferación, presenta similitudes con los cánceres, y tanto la psoriasis como los cánceres se han descrito como enfermedades proliferativas. En aproximadamente un 10% de los pacientes, la psoriasis se presenta acompañada de unos síntomas artropáticos agudos que son similares a los cambios presenciados en la artritis reumatoide. Aproximadamente de un 2 a un 3% de la población estadounidense padece psoriasis, diagnosticándose 250.000 nuevos casos cada año. Los compuestos de la invención poseen una actividad específica contra la psoriasis.

La actividad antibiótica tampoco es un predictor que resulte útil como inhibidor de la quinasa proteínica. La quinasa proteínica está presente en muchas enfermedades, incluyendo cánceres, además de ser un factor presente en la diabetes, la placa ateromatosa, y la proliferación epidérmica (incluyendo psoriasis). Los compuestos de la invención poseen una actividad específica de inhibición de la quinasa proteínica.

Se cree que los inhibidores de la quinasa proteínica pueden tener una gran importancia para el control de la reproducción celular incontrolada, es decir, en desórdenes de reproducción celular. Por ejemplo, la ADN-PK es una quinasa proteínica compuesta por un polipéptido catalítico de grandes dimensiones, y una unidad reguladora de enlace del ADN (autoantígeno Ku). El Ku se reconoció por primera vez como una fosfoproteína nuclear heterodimérica (p70/p80) al reaccionar con sueros procedentes de pacientes que padecían enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso y la polimiositis esclerodérmica. La Caseína quinasa II (Ck2) es una quinasa de serina/treonina que produce la fosforilación de las proteínas acídicas como la caseína. Se ha demostrado que la Ck2 desempeña múltiples funciones en el interior de la célula y que puede activarse mediante numerosos factores de crecimiento, hormonas y citoquinas. La Ck2 tiene múltiples substratos objetivo en el interior de la célula, que en último término participan en la regulación del ADN, del ARN y de la síntesis de las proteínas.

La Ck2 desempeña una función en el control de la señalización mitogénica y la neuritogenesis. Se ha demostrado que la Ck2 se encuentra presente en numerosos cuadros de enfermedad. También se ha demostrado la presencia de unos elevados niveles de Ck2 en los tumores humanos sólidos y en tejidos no neoplásicos de rápida proliferación, como la mucosa colorectal. La actividad de la Ck2 era mucho mayor en el caso del melanoma metastático y en células transformadas por el citomegalovirus humano. La infección de animales con el parásito protoxoan tuvo como resultado un síndrome mortal linfoproliferativo asociado a la expresión de la Ck2. También se ha demostrado una elevada actividad de la Ck2 en el caso de la enfermedad de Alzheimer.

Amson y otros (1989) han demostrado que el producto 33-kD del gen PIM tiene una elevada expresión en el hígado y el bazo durante la hematopoyesis fetal. Por el contrario, su expresión es muy reducida en los granulocitos en circulación en los adultos. Su expresión es muy elevada en malignidades hematopoyéticas, y especialmente en leucemias mieloides y leucemias linfoides agudas. Los resultados implican una función fisiológica del oncogen Pim 1 durante el desarrollo hematopoyético, y una desregulación del gen en diversas leucemias. Saris y otros (1991) han aportado pruebas de que los productos presentes en el gen Pim 1, tanto en humanos como en ratones, son quinasas de serina/treonina. En el ratón, a cualquier concentración, demostraron que el gen codifica tanto una proteína kD 34 y una 44, siendo la última una extensión aminoterminal de la primera, sintetizada iniciando la traslación de forma alternativa en un codón CUG situado con anterioridad. Ark y otros (1991) han facilitado una situación más exacta del emplazamiento del Pim-1 en el ratón, utilizando el gen Pim-1 como marcador para un análisis genético posterior de haplotipos t en el cromosoma 17 del ratón. Para comprender el funcionamiento del Pim-1 y su función en el desarrollo hematopoyético, Laird y otros (1993) generaron ratones con deficiencias en la función del Pim-1. Los ratones con deficiencias de Pim-1 se mostraban ostensiblemente normales, sanos y fértiles; no obstante, un análisis más detallado demostró una correlación entre la deficiencia del Pim-1 y la microcitosis eritrocitaria, mientras que la abundancia de Pim-1 en ratones transgénicos tenía como resultado una microcitosis eritrocitaria.

El documento WO 99/59561 A describe el resveratrol y sus derivados como unos potentes inhibidores de los mieloperóxidos, una enzima liberada por los neutrófilos, que provoca daños en los tejidos en enfermedades que implican una inflamación crónica. Dichas enfermedades incluyen, sin limitación, la arteroesclerosis, la artritis, la enfermedad de Alzheimer, la sepsis (shock endotóxico), las enfermedades inflamatorias de la dermis (psoriasis) la enfermedad inflamatoria de las encías (gingivitis) y la enfermedad inflamatoria intestinal.

El documento JP 07053359 A describe el piceatanol y sus derivados para su utilización como un componente activo, formado por un excipiente y que adopta la forma de una preparación farmacéutica para la obtención la preparación objetivo de un agente anti-inflamatorio, un agente antialérgico, etc. con una excelente acción inhibidora de la lipoxigenasa.

Cushman y otros (1992) sintetizaron y...

1. Compuesto con la fórmula

donde:

R Se selecciona en el grupo consistente en:

hidrógeno;

halógeno;

alquilo con entre 1 y 18 carbonos;

alquenilo con entre 1 y 18 carbonos;

alcoxi con entre 1 y 18 carbonos;

R1 y R2 se seleccionan independientemente en el grupo consistente en:

hidrógeno;

alquilo con entre 1 y 18 carbonos;

acilo con entre 1 y 18 carbonos;

o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, consistente en 3,5-dihidroxi-4-isopropilestilbeno-epóxido.

3. Composición farmacéutica que comprende un compuesto con fórmula I o II:

fórmula I:

fórmula II:

donde:

R se selecciona en el grupo consistente en:

hidrógeno (solamente en el caso de la Fórmula II);

halógeno;

alquilo con entre 1 y 18 carbonos;

alquenilo con entre 1 y 18 carbonos;

alcoxi con entre 1 y 18 carbonos;

R1 y R2 se seleccionan independientemente en el grupo consistente en:

hidrógeno;

alquilo con entre 1 y 18 carbonos;

acilo con entre 1 y 18 carbonos;

o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que en la fórmula I, R1 y R2 son hidrógenos y R es un grupo alquilo.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, que comprende 3,5-dihidroxi-4-isopropiles- tilbeno o 3,5-diacetoxi-4-isopropilestilbeno.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, que comprende 3,5-dihidroxi-4-isopropil-trans-estilbeno-epóxido.

7. Composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, que resulta útil en la inhibición de la quinasa proteínica.

8. Composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que los compuestos con fórmula I resultan útiles para el tratamiento de la psoriasis.

9. Composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que los compuestos con fórmula I resultan útiles para el tratamiento de la inflamación.

10. Composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la quinasa proteínica es Lck, ADN-Pk, Pim-1 o Ck2.