La utilización de al menos una proteína morfogénica ósea (BMP) purificada,

para la preparación de un medicamento a ser utilizado en un método para mejorar la integración de un injerto osteocondral, comprendiendo esta utilización administrar la BMP a un área que necesite la regeneración del cartílago articular antes de la administración del injerto osteocondral al que se ha aplicado una cantidad de BMP que es condrogénica y eficaz para estimular la actividad de las células progenitoras infiltrantes

Métodos y composiciones para regenerar y reparar el cartílago articular.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la reconstrucción de tejidos, específicamente, a la regeneración y reparación estable y funcional del cartílago articular. Por tanto, la presente invención puede ser útil en la cirugía de reconstrucción o en otros procedimientos para la regeneración o reparación del cartílago articular.

Antecedentes de la invención

La reparación de las lesiones del cartílago articular continúa siendo un reto en la ortopedia de hoy. Varias de las estrategias terapéuticas actuales se basan en el injerto de tejidos condrales y osteocondrales. Los injertos osteocondrales autólogos proporcionan el material fisiológico más apropiado. Sin embargo, el tejido del donante es limitado y a menudo requiere una intervención quirúrgica en un sitio secundario con el fin de recoger tejido para el trasplante. Por consiguiente, a pesar de los considerables esfuerzos realizados en este campo, continúa siendo una necesidad disponer de un método eficaz para la reparación de los defectos y lesiones del cartílago articular que proporcione una reconstrucción fisiológica apropiada sin necesidad de recoger tejido autólogo del paciente.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona métodos y composiciones para la regeneración funcional y la reconstrucción tisular fisiológicamente apropiada, para su utilización en la reparación de lesiones y defectos del cartílago articular. En particular, la presente invención comprende métodos para tratar a pacientes con lesiones o defectos del cartílago articular. Los métodos y composiciones de la presente invención son ventajosos porque utilizan proteínas morfogénicas óseas (las BMP), que con conocidas por tener propiedades osteogénicas y/o condrogénicas, y que se pueden producir mediante la tecnología del DNA recombinante, y que son por tanto de un suministro potencialmente ilimitado. Los métodos y composiciones de la presente invención son ventajosos también porque se puede acelerar la regeneración del cartílago articular funcional o éste puede ser finalmente de mayor resistencia y estabilidad, y el tejido formado en el sitio del defecto o de la lesión es fisiológicamente apropiado.

La utilización de las BMP para estimular la reparación de los defectos y lesiones del cartílago articular puede dar lugar a mejores métodos para el tratamiento de la osteoartritis, y de este modo, eliminar, retrasar o reducir la necesidad de artroplastias de cadera artificial y otras intervenciones comunes. Las evaluaciones preclínicas indican que la rhBMP-2 mejora la curación rápida de los defectos que afectan al grosor total del cartílago articular en conejos.

Descripción detallada de la invención

Según la presente invención, se proporcionan métodos y composiciones para el tratamiento de pacientes afectados por algún tipo de lesión o defecto del cartílago articular. La lesión puede ser el resultado de una sobrecarga aguda, o puede ser una lesión, tal como la originada por participación en pruebas de atletismo, o por accidentes que desgarran, dañan o lesionan de alguna otra forma al cartílago articular.

Los métodos y composiciones son ventajosos porque reparan o mejoran los defectos del cartílago articular, particularmente los defectos del grosor total del cartílago articular. También se pueden tratar otros defectos por los métodos y composiciones de la presente invención, particularmente con un procedimiento adicional en el que se profundiza más en el sitio del defecto para alcanzar así el hueso subcondral subyacente.

En la presente invención, se añade un factor de crecimiento activo, tal como una BMP, a una fuente de tejido adecuada. La fuente de tejido puede ser un injerto osteocondral, que puede ser autólogo con respecto al paciente, o puede comprender un haloinjerto o un tejido preparado artificialmente. En una realización preferida, las fuentes de tejido pueden ser cultivos de células condrocíticas, tales como cultivos celulares de condrocitos o de células madre que han sido preparados por métodos de cultivo celular ex vivo, con o sin factores de crecimiento adicionales. Por ejemplo, véanse las descripciones de los documentos US5226914; US5811094; US5053050; US5486359; US5786217 y US5723331. Por esto, las descripciones de todas estas solicitudes se incorporan aquí como referencia.

El tejido se puede recoger también por medios tradicionales que no se basan en cultivos celulares, utilizando técnicas tales como la mosaicoplastia, en la que se recoge el cartílago utilizando instrumentos disponibles comercialmente tales como Acufex 7 (Smith and Nephew, Inc., Andover MA); COR System (Innovasive Technologies, Marborough MA); o Arthrex 7 Osteochondral Autograft Transfer System (Arthrex, Munich, Germany). El tejido recogido se puede aplicar directamente en los métodos de la presente invención, o se puede combinar con el tejido basado en los sistemas de cultivo celular descritos anteriormente.

Factor de crecimiento

El factor de crecimiento activo utilizado en la presente invención procede preferiblemente de la subclase de proteínas conocidas generalmente como proteínas morfogénicas óseas (las BMP), de las que se ha descrito que tienen actividades osteogénicas, condrogénicas y otras actividades del tipo de crecimiento y diferenciación. Estas BMP incluyen rhBMP-2, rhBMP-3, rhBMP-4 (denominada también rhBMP-2B), rhBMP-5, rhBMP-6, rhBMP-7 (rhOP-1), rhBMP-8, rhBMP-9, rhBMP-12, rhBMP-13, rhBMP-15, rhBMP-16, rhBMP-17, rhBMP-18, rhGDF-1, rhGDF-3, rhGDF-5, rhGDF-6, rhGDF-7, rhGDF-8, rhGDF-9, rhGDF-10, rhGDF-11, rhGDF-12, rhGDF-14. Por ejemplo, las BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 y BMP-7, descritas en las patentes de Estados Unidos 5.108.922; 5.013.649; 5.116.738; 5.106.748; 5.187.076; y 5.141.905; la BMP-8 descrita en la publicación PCT WO91/18098; y la BMP-9 descrita en la publicación PCT WO93/00432; la BMP-10 descrita en la patente de Estados Unidos 5.637.480; la BMP-11 descrita en la patente de Estados Unidos 5.639.638 o la BMP-12 o la BMP-13 descritas en la patente de Estados Unidos 5.658.882, la BMP-15 descrita en la patente de Estados Unidos 5.635.372 y la BMP-16 descrita en la solicitud de patente, también en tramitación, con el número de serie 08/715.202. Otras composiciones que pueden ser útiles también incluyen Vgr-2 y cualquiera de los factores de crecimiento y diferenciación (los GDF), incluyendo los descritos en las solicitudes de PCT WO94/15965; WO94/15949; WO95/01801; WO95/01802; WO94/21681; WO95/15966; WO95/10539; WO96/01845; WO96/02559 y otros. También pueden ser útiles en la presente invención, la BIP descrita en W094/01557; la HP00269, descrita en la publicación JP número: 7-250688; y la MP52, descrita en la solicitud de PCT W093/16099. Por esto, las descripciones de todas estas solicitudes se incorporan aquí como referencia. También son útiles en la presente invención, los heterodímeros de las proteínas mencionadas anteriormente y las proteínas modificadas o los productos de deleción parcial de las mismas. Estas proteínas se pueden utilizar individualmente o en mezcla de dos o más, y la rhBMP-2 es la preferida.

La BMP se puede producir por técnicas recombinantes, o se puede purificar a partir de una composición proteica. La BMP puede ser homodimérica, o puede ser heterodimérica con otras BMPs (por ejemplo, un heterodímero compuesto de un monómero de cada una de BMP-2 y BMP-6) o con otros miembros de la superfamilia TGF-ß, tales como activinas, inhibinas y TGF-ß1 (por ejemplo, un heterodímero compuesto de un monómero de una BMP y un monómero de un miembro relacionado de la superfamilia TGF-ß). Ejemplos de tales proteínas heterodiméricas están descritos por ejemplo en la publicación de la solicitud de patente PCT WO 93/09229, cuya memoria descriptiva se incorpora aquí como referencia. La cantidad de proteína osteogénica útil aquí es aquella cantidad eficaz para estimular el aumento de la actividad osteogénica de las células progenitoras infiltrantes, y dependerá del tamaño y de la naturaleza del defecto a ser tratado, así como del vehículo a emplear. Generalmente, la cantidad de proteína a ser administrada está en un intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,5 mg.

En una realización preferida, se administra la proteína osteogénica junto con una cantidad eficaz de una proteína que es capaz de inducir la formación de un tejido de tipo tendón o ligamento. Dichas proteínas, incluyen las BMP-12, BMP-13, y otros miembros de la subfamilia BMP-12, así como la MP52. Estas proteínas...

1. La utilización de al menos una proteína morfogénica ósea (BMP) purificada, para la preparación de un medicamento a ser utilizado en un método para mejorar la integración de un injerto osteocondral, comprendiendo esta utilización administrar la BMP a un área que necesite la regeneración del cartílago articular antes de la administración del injerto osteocondral al que se ha aplicado una cantidad de BMP que es condrogénica y eficaz para estimular la actividad de las células progenitoras infiltrantes.

2. La utilización de la reivindicación 1, en la que la BMP es BMP-2.

3. La utilización de la reivindicación 1 o 2, que comprende además administrar una proteína seleccionada del grupo que consiste en BMP-12, BMP-13, y MP52.

4. La utilización de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el medicamento se destina a mejorar la retención de la BMP en el sitio de administración.

5. La utilización de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el injerto osteocondral es un autoinjerto osteocondral obtenible mediante mosaicoplastia.

6. Una composición que comprende al menos una proteína morfogénica ósea (BMP) purificada, para utilizar en un método para mejorar la integración de un injerto osteocondral, comprendiendo esta utilización administrar la BMP a un área que necesite la regeneración del cartílago articular antes de la administración del injerto osteocondral al que se ha aplicado una cantidad de BMP que es condrogénica y eficaz para estimular la actividad de las células progenitoras infiltrantes.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que la BMP es BMP-2.

8. La composición de la reivindicación 6 o 7, que comprende además administrar una proteína seleccionada del grupo que consiste en BMP-12, BMP-13, y MP52.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde la composición se destina a mejorar la retención de la BMP en el sitio de administración.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde el injerto osteocondral es un autoinjerto osteocondral obtenible mediante mosaicoplastia.