METODO PARA LA IDENTIFICACION DE INACTIVADORES PROTEASICOS DE SITIOS ACTIVOS.

Un método para identificar un inhibidor de proteasa de sitio activo que comprende:

poner en contacto cada uno de una pluralidad de sustratos con una proteasa diana para identificar al menos un sustrato de alta kcat y al menos un sustrato de baja kcat no escindible; realizar un ensayo de unión competitiva usando la proteasa diana, al menos un sustrato de alta kcat y al menos un sustrato de baja kcat no escindible para identificar al menos un inhibidor de proteasa no escindible que comprende un núcleo peptídico; y identificar opcionalmente si el núcleo peptídico, cuando se une covalentemente a un reactivo inactivante, produce al menos un inactivador de proteasa seleccionado del grupo que consiste en un inactivador de proteasa de estado de transición y un inactivador de proteasa de estado fundamental, donde el inactivador de proteasa constituye un inhibidor de proteasa de sitio activo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/012919.

Solicitante: THE UNIVERSITY OF GEORGIA RESEARCH FOUNDATION, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 632 BOYD GRADUATE STUDIES RESEARCH CENTER ATHENS, GA 30602-7411 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BAIG,SALMAN.

Fecha de Publicación: 7 de Diciembre de 2010.

Fecha Solicitud PCT: 20 de Abril de 2001.

Fecha Concesión Europea: 17 de Marzo de 2010.

Clasificación PCT:

C12Q1/37 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › peptidasa o proteinasa.
G01N33/573 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para enzimas o isoenzimas.

Clasificación antigua:

C12Q1/00 C12Q […] › Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

METODO PARA LA IDENTIFICACION DE INACTIVADORES PROTEASICOS DE SITIOS ACTIVOS.

Fragmento de la descripción:

Método para la identificación de inactivadores proteásicos de sitios activos.

Antecedentes de la invención

Los inhibidores de proteasa están entre las clases más prometedoras de fármacos para el tratamiento de una amplia serie de enfermedades devastadoras, incluyendo, pero sin limitación, SIDA, cáncer malaria, diabetes, Alzheimer y artritis. Estas enfermedades proliferan mediante el uso de proteasas para escindir proteínas celulares, debilitando de este modo y potencialmente causando la muerte al hospedador. Los fármacos inhibidores de proteasas tratan estas enfermedades inhibiendo la proteasa patológica. Hasta hace poco tiempo, la mayoría de estos fármacos se producían mediante un mecanismo de ensayo y error (Appelt et al., 1991). Para combatir los problemas innatos a este proceso aleatorio, se introdujo el diseño racional de fármacos y se puso en práctica en los años noventa (Appelt et al., 1991). El diseño racional de fármacos emplea modelado por ordenador tridimensional complejo, química combinatoria y exploración de extremadamente alto rendimiento (HTS). Estos avances pavimentaron el camino para el desarrollo de inhibidores de proteasa del VIH (Vacca et al., 1994, Erickson et al., 1990, Roberts et al., 1990). También se ha señalado el éxito de inhibidores de proteasas para otros trastornos incluyendo hipertensión arterial (Radzicka y Wolfunden, 1996).

Se ha demostrado que la quimioterapia antiparasitaria con inhibidores de proteasas es eficaz en modelos animales. Se ha demostrado que dipéptidos derivatizados con fluorometilcetona curan la malaria murina (Rasnick., 1985); los dipéptidos derivatizados con vinilsulfona pueden curar la infección cutánea (Calmer et al., 1985) y la replicación de Trypanosama cruzi en la enfermedad de Chagas en modelos animales (Bromme et al., 1996); y los inhibidores de cisteína proteasas pueden detener o curar a modelos animales de esquistosomiasis (Rasaick, 1985). Además, las investigaciones han demostrado que pueden conseguirse curas totales de una carga parasitaria letal con regímenes de dosificación de un inhibidor de proteasas clínicamente aceptable (Bromme et al. (1996) y por medio de vías de administración oral (Klenert et al., 1992)). Por último, la ausencia de toxicidad observada en muchos tratamientos inhibidores de proteasas, aun cuando el inhibidor no era totalmente específico para su diana, ha atraído una atención significativa hacia estos compuestos como plataformas atractivas para el desarrollo quimioterapéutico. Esta ausencia de efectos secundarios para el hospedador puede estar relacionada con una ausencia relativa de redundancia en las proteasas de organismos extraños en comparación con los sistemas de mamíferos en los que residen (McKerrow et al., 1999). Además, las proteasas del hospedador pueden superar simplemente la concentración de proteasas dentro del organismo extraño. Además, los patógenos pueden adaptarse de forma natural a ingerir y posteriormente concentrar los inhibidores de bajo peso molecular. De hecho, el desarrollo de modelos animales para enfermedades infecciosas ha demostrado la prueba de concepto para el desarrollo de inhibidores de proteasas como moléculas atractivas para el modelo de diseño racional de fármacos.

No obstante el diseño racional de fármacos tiene limitaciones serias con respecto a la velocidad (Service, 2000), coste (Service 2000) y eficacia (Ladbury y Peters, 1994). Por ejemplo, no están disponibles una mayoría significativa de las estructuras cristalinas de rayos X para dianas futuras que emplea el diseño racional de fármacos (Service, 2000). Por consiguiente, la mayoría de las dianas farmacológicas conocidas no pueden aprovecharse mediante este paradigma experimental. Incluso para el 1% de dianas aprovechables, se producen índices de fracaso tremendos debido a la ausencia de un algoritmo eficaz que pueda conducir a un compuesto candidato eficaz (Ladbury y Peters, 1994; Lahana, 1999).Para métodos que dependen de mecanismos de exploración tradicionales, los sistemas son todavía no lógicos y requieren un desarrollo más racional en los algoritmos heurísticos. Se estima que sólo 1 de cada 10.000 compuestos candidato se convierte en fármaco final (Parril y Ready, 1999). De hecho, muchos de los fármacos más eficaces en el mercado actual, incluyendo el CAPTROPRIL (agente antihipertensor), PREDNISONA (agente antibacteriano) y PRAZIQUANTEL (agente antiparasitario) se han descubierto por pura serendipia (Kubinyi, 1999). El resultado de la ineficacia del diseño racional de fármacos es que sólo se producen anualmente 40-45 nuevos fármacos al año (Kubinyi, 1999). Por consiguiente, un tercio del mundo carece de medicación básica (Service, 2000). Claramente, existe la necesidad de un algoritmo mejor para reducir el fracaso en la fase de descubrimiento de compuestos candidato del desarrollo de inhibidores de proteasas.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona un método para identificar un inhibidor de proteasas de sitio activo que comprende:

- poner en contacto cada uno de una pluralidad de sustratos con una proteasa diana para identificar al menos un sustrato de alta kcat y al menos un sustrato de baja kcat no escindible;

- realizar un ensayo de unión competitiva usando la proteasa diana, al menos un sustrato de alta kcat y al menos un sustrato de baja kcat no escindible para identificar al menos un inhibidor de proteasas no escindible que comprende un núcleo peptídico; y

- opcionalmente identificar si el núcleo peptídico, cuando se une covalentemente a un reactivo inactivante, produce al menos un inactivador de proteasas seleccionado del grupo que consiste en un inactivador de proteasas de estado de transición y un inactivador de proteasas de estado fundamental, en el que el inactivador de proteasas constituye un inhibidor de proteasas de sitio activo.

Preferiblemente, el reactivo inactivante se localiza en el extremo C-terminal del núcleo peptídico.

De acuerdo con una realización preferida adicional de la presente invención, el reactivo inactivante se une a la con- figuración de estado de transición de la proteasa diana o a la configuración de estado fundamental de la proteasa diana.

De acuerdo con otra realización preferida más de la presente invención, la proteasa diana se proporciona como una proteasa purificada o en una mezcla bruta.

De acuerdo con otra realización preferida más de la presente invención, el método comprende realizar el ensayo de unión competitiva en un número seleccionado de sustratos no escindibles, en los que la realización del ensayo competitivo comprende, para cada sustrato no escindible seleccionado:

- realizar un primer ensayo de unión competitiva usando la proteasa diana, una primera población de sustratos de alta kcat y el sustrato no escindible seleccionado para identificar una pluralidad de inhibidores no escindibles;

- para cada inhibidor no escindible, realizar un segundo ensayo de unión competitiva usando la proteasa diana, una segunda población de sustratos de alta kcat y el inhibidor no escindible, en el que la segunda población de sustratos de alta kcat incluye un mayor número de sustratos que la primera población de sustratos de alta kcat; y

- cuantificar el efecto inhibidor de los inhibidores no escindibles para dar una lista clasificada de inhibidores no escindibles.

De acuerdo con otra realización preferida más de la presente invención, el método comprende además, antes de unir covalentemente el núcleo peptídico a un reactivo inactivante, unir covalentemente el núcleo peptídico a una pluralidad de grupos detectores lábiles para dar una pluralidad de inhibidores candidato, comprendiendo cada inhibidor candidato un núcleo peptídico homólogo pero un grupo detector diferente, comprendiendo el método además:

- para cada inhibidor candidato, realizar un ensayo de unión competitiva usando la proteasa diana, al menos un sustrato de alta kcat y el inhibidor candidato; y

- cuantificar el efecto inhibidor de los inhibidores candidato para dar una lista clasificada de inhibidores candidato, comprendiendo cada inhibidor candidato un grupo detectable diferente.

Preferiblemente, unir covalentemente el núcleo peptídico a un...

Reivindicaciones:

1. Un método para identificar un inhibidor de proteasa de sitio activo que comprende:

poner en contacto cada uno de una pluralidad de sustratos con una proteasa diana para identificar al menos un sustrato de alta kcat y al menos un sustrato de baja kcat no escindible;

realizar un ensayo de unión competitiva usando la proteasa diana, al menos un sustrato de alta kcat y al menos un sustrato de baja kcat no escindible para identificar al menos un inhibidor de proteasa no escindible que comprende un núcleo peptídico; y

identificar opcionalmente si el núcleo peptídico, cuando se une covalentemente a un reactivo inactivante, produce al menos un inactivador de proteasa seleccionado del grupo que consiste en un inactivador de proteasa de estado de transición y un inactivador de proteasa de estado fundamental, donde el inactivador de proteasa constituye un inhibidor de proteasa de sitio activo.

2. El método de la reivindicación 1, en el que el reactivo inactivante se localiza en el extremo C-terminal del núcleo peptídico.

3. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el que el reactivo inactivante se une a la configuración de estado de transición de la proteasa diana o la configuración de estado fundamental de la proteasa diana.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la proteasa diana se proporciona como una proteasa purificada o en una mezcla bruta.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende realizar el ensayo de unión competitiva sobre un número seleccionado de sustratos no escindibles, en el que la realización del ensayo competitivo comprende, para cada sustrato no escindible seleccionado:

realizar un primer ensayo de unión competitiva usando la proteasa diana, una primera población de sustratos de alta kcat y el sustrato no escindible seleccionado para identificar una pluralidad de inhibidores no escindibles;

para cada inhibidor no escindible, realizar un segundo ensayo de unión competitiva usando la proteasa diana, una segunda población de sustratos de alta kcat y el inhibidor no escindible, en el que la segunda población de sustratos de alta kcat incluye un mayor número de sustratos que la primera población de sustratos de alta kcat; y

cuantificar el efecto inhibidor de los inhibidores no escindibles para dar una lista clasificada de inhibidores no escindibles.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además, antes de unir covalentemente el núcleo peptídico a un reactivo inactivante, unir covalentemente el núcleo peptídico a una pluralidad de grupos de detección lábiles para dar una pluralidad de inhibidores candidato, comprendiendo cada inhibidor candidato un núcleo peptídico homólogo pero un grupo detector diferente, comprendiendo además el método:

para cada inhibidor candidato, realizar un ensayo de unión competitiva usando la proteasa diana, al menos un sustrato de alta kcat y el inhibidor candidato; y

cuantificar el efecto inhibidor de los inhibidores candidato para dar una lista clasificada de inhibidores candidato, comprendiendo cada inhibidor candidato un grupo detectable diferente.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que unir covalentemente el núcleo peptídico a un reactivo inactivante comprende unir covalentemente el núcleo peptídico a una pluralidad de reactivos inactivantes para dar una pluralidad de inactivadores de proteasas, comprendiendo cada inactivador de proteasa un núcleo peptídico homólogo pero un reactivo inactivante diferente, comprendiendo el método además:

para cada inactivador de proteasa, realizar un ensayo de unión competitiva usando la proteasa diana, al menos un sustrato de alta kcat y el inactivador de proteasa; y

cuantificar el efecto inhibidor de los inactivadores de proteasas para dar una lista clasificada de inactivadores de proteasas, comprendiendo cada inactivador de proteasa un reactivo inactivante diferente.

8. El método de la reivindicación 7, que comprende además:

proporcionar al menos un conjunto de inactivadores de proteasas, comprendiendo el conjunto un inactivador de proteasas seleccionado de la lista clasificada y una pluralidad de otros inactivadores de proteasas, que comprende un núcleo peptídico diferente y el mismo reactivo inactivante que el inactivador de proteasa seleccionado;

determinar las constantes cinéticas Ki, kcat y km para cada miembro del conjunto de inactivadores de proteasas;

realizar una primera regresión lineal sobre los primeros puntos (x, y) que representan (log(Ki), log(Km/Kcat)) miembros seleccionados del conjunto de inactivadores de proteasas, para dar una primera línea representada por y = M_T * x + B_T y que tiene un primer coeficiente de regresión R_T, en la que M_T es la pendiente de la línea y B_T es el valor de corte con y;

realizar una segunda regresión lineal sobre segundos puntos (x, y) que representan (log (Ki), log (Km)) miembros seleccionados del conjunto de inactivadores de proteasas, para dar una segunda línea representada por y = M_G * X + B_G y que tiene un segundo coeficiente de regresión R_G, en la que M_G es la pendiente de la línea y B_G es el valor de corte con y; y

comparar R_T y R_G para determinar si el reactivo inactivante funciona como inactivador de proteasa de estado de transición o inactivador de proteasa de estado fundamental.

9. El método de la reivindicación 8, en el que el reactivo inactivante funciona como inactivador de proteasa de estado de transición, comprendiendo el método además calcular una puntuación de estado de transición TSS para el reactivo inactivante, en el que TSS = R_T/(ABS (1 - M_T) * 1/P) donde P es el número de puntos en la línea; y

calcular una puntuación de inhibidor de estado de transición I_TS para cada miembro del conjunto de inactivadores de proteasas, donde I_TS = log (TSS/(Ki)).

10. El método de la reivindicación 9, que comprende además:

realizar una primera y segunda regresiones lineales y calcular la puntuación de estado de transición y las puntuaciones de inhibidor de estado de transición para al menos un conjunto adicional de inactivadores de proteasas que comprenden un reactivo inactivante diferente; y

comparar las puntuaciones de estado de transición o las puntuaciones de inhibidor de estado de transición, o ambas, para los conjuntos de inactivadores de proteasas.

11. El método de la reivindicación 8, en el que el reactivo inactivante funciona como inactivador de proteasa de estado fundamental, comprendiendo el método además calcular una puntuación de estado fundamental GSS para el reactivo inactivante, en el que GSS = R_G/(ABS(1 - M_G) * 1/P), donde P es el número de puntos en la línea; y

calcular una puntuación de inhibidor de estado fundamental I_GS para cada miembro del conjunto de inactivadores de proteasas, donde I_GS = log (GSS/(Ki)).

12. El método de la reivindicación 11, que comprende además:

realizar una primera y segunda regresiones lineales y calcular la puntuación de estado fundamental y las puntuaciones de inhibidor de estado fundamental para al menos un conjunto adicional de inactivadores de proteasas que comprenden un reactivo inactivante diferente; y

comparar las puntuaciones de estado fundamental o las puntuaciones de inhibidor de estado fundamental, o ambas, para los conjuntos de inactivadores de proteasas.

13. Un método para identificar un inhibidor de proteasas de sitio activo de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende:

(a) determinar el intervalo de pH óptimo para las condiciones de escisión de sustrato para una proteasa diana;

(b) poner en contacto cada uno de una pluralidad de sustratos con la proteasa diana dentro del intervalo de pH óptimo para identificar al menos un sustrato de alta kcat (sustrato de alta kcat) y al menos un sustrato de baja kcat no escindible;

(c) realizar una serie de primeros ensayos de unión competitiva dentro del intervalo de pH óptimo usando la proteasa diana, una primera población de sustratos de alta kcat y cada uno de un número seleccionado de sustratos no escindibles para identificar una pluralidad de inhibidores no escindibles, comprendiendo cada uno un núcleo peptídico diferente;

(d) realizar una serie de segundos ensayos de unión competitiva usando la proteasa diana, una segunda población de sustratos de alta kcat y cada uno de los inhibidores no escindibles, en los que la segunda población de sustratos de alta kcat incluye un mayor número de sustratos que la primera población de sustratos de alta kcat;

(e) cuantificar el efecto inhibidor de los inhibidores no escindibles para dar una lista clasificada de inhibidores no escindibles;

(f) evaluar la selectividad de los inhibidores no escindibles con respecto a proteasas de la misma clase que la proteasa diana para determinar si el inhibidor es selectivo de la proteasa diana;

(g) identificar si el núcleo peptídico, cuando se une covalentemente a una pluralidad de reactivos inactivantes, produce una pluralidad de inactivadores de proteasas, comprendiendo cada inactivador de proteasa un núcleo peptídico homólogo pero un reactivo inactivante diferente;

(h) realizar un ensayo de unión competitiva para cada inactivador de proteasa usando la proteasa diana, al menos un sustrato de alta kcat y el inactivador de proteasa;

(i) cuantificar el efecto inhibidor de los inactivadores de proteasas para dar una lista clasificada de inactivadores de proteasas, comprendiendo cada inactivador de proteasa un reactivo inactivante diferente;

(j) proporcionar al menos un conjunto de inactivadores de proteasas, comprendiendo el conjunto un inactivador de proteasa seleccionado de la lista clasificada y una pluralidad de otros inactivadores de proteasas que comprenden un núcleo peptídico diferente y el mismo reactivo inactivante que el inactivador de proteasa seleccionado;

(k) determinar las constantes cinéticas Ki, kcat y km para cada miembro del conjunto de inactivadores de proteasas;

(l) realizar una primera regresión lineal sobre primeros puntos (x, y) que representan (log (Ki), log (Km/Kcat)) miembros seleccionados del conjunto de inactivadores de proteasas para dar una primera línea representada por y = M_T * x + B_T y que tiene un primer coeficiente de regresión R_R, en la que M_T es la pendiente de la línea y B_T es el valor de corte con y;

(m) realizar una segunda regresión lineal sobre segundos puntos (x, y) que representan (log (Ki), log (Km)) miembros seleccionados del conjunto de inactivadores de proteasas para dar una segunda línea representada por y = M_G * X + B_G y que tiene un segundo coeficiente de regresión R_G, en la que M_G es la pendiente de la línea y B_G es el valor de corte con y; y

(n) comparar R_T y R_G para determinar si el reactivo inactivante funciona como inactivador de proteasa de estado de transición o inactivador de proteasa de estado fundamental, en el que, si el reactivo inactivante funciona como inactivador de proteasa de estado de transición, el método comprende además calcular una puntuación de estado de transición TSS para el reactivo inactivante, en el que TSS = R_T/(ABS (1 - M_T) * 1/P) donde P es el número de puntos en la línea; y calcular una puntuación de inhibidor de estado de transición I_TS para cada miembro del conjunto de inactivadores de proteasas, en el que I_TS = log (TSS/(Ki)), mientras que si el reactivo inactivante funciona como inactivador de proteasa de estado fundamental, el método comprende además calcular una puntuación de estado fundamental GSS para el reactivo inactivante, en el que GSS = R_G/(ABS (1 - M_G) * 1/P) donde P es el número de puntos en la línea, y calcular una puntuación de inhibidor de estado fundamental I_GS para cada miembro del conjunto de inactivadores de proteasas, en el que I_GS = log (GSS/(Ki)); y

(o) evaluar la selectividad del inactivador de proteasa con respecto a proteasas de la misma clase que la proteasa diana para determinar si el inhibidor es selectivo para la proteasa diana.

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