Una combinación, que comprende:

(a) un compuesto que tiene la fórmula

Mejora de la actividad y/o duración de la acción de esteroides anti-inflamatorios blandos para la aplicación tópica u otra local.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere a mejorar la actividad y/o la duración de la acción de esteroides anti-inflamatorios blandos para una aplicación tópica u otra local.

La aplicación tópica u otra local de glucocorticoides potentes puede producir efectos tóxicos graves como características de Cushingoid, supresión pituitaria-adrenal, atrofia de la piel, inmunosupresión, ganancia de peso e inhibición de la curación de heridas. Han tenido lugar otros tipos de respuestas tóxicas, incluidas alergias y cataratas, a partir del uso a largo plazo de fármacos de este tipo.

La aplicación oftálmica de glucocorticoesteroides presenta problemas adicionales. Los mecanismos protectores constituidos en el ojo permiten que solo se apliquen pequeñas cantidades de dosis al ojo para alcanzar los sitios dianas en el ojo; generalmente, por encima de un 90 por ciento de la dosis total encontrará su camino en la circulación general. Esto a su vez conduce a efectos secundarios sistémicos graves del tipo anteriormente descrito. Además, hay más efectos secundarios graves y específicos cuando estos fármacos son usados en el ojo, que son un aumento de la presión intraocular (IOP). El glaucoma crónico o agudo inducido por corticoesteroides ha sido descrito de hecho desde comienzo de los años 60. Generalmente, los corticoesteroides solo son necesarios por vía tópica para refrenar la inflamación. sin embargo, es esteroide absorbido es responsable de los efectos secundarios graves anteriormente indicados. Se cree que el efecto del corticoesteroide sobre la trayectoria del flujo externo acuoso y glicosaminoglicanos de tejidos adyacentes (GAGs) es importante en el desarrollo de la hipertensión ocular inducida por glucocorticoides.

Los glucocorticoesteroides naturales y muchos de sus derivados comercializados son ?⁴ y ?^1,4-pregnenos que tienen sustituyentes 21-hidroxi. Sin embargo, hay un cierto número de ?⁴ y ?^1,4-androstenos antiinflamatorios descritos en la bibliografía; apréciese, por ejemplo, la memoria descriptiva de la patente británica nº 1.384.372; la patente de Estados Unidos de Philipps et al nº 3.828.080 y la patente de Estados Unidos de Kalvoda et al. nº 4.285.937.

En los últimos años han sido desarrollados esteroides blandos en un esfuerzo por proporcionar compuestos que tengan una potente actividad antiinflamatoria con mínima actividad sistémica. Una serie de esteroides blandos que se describe que tienen una potente actividad antiinflamatoria con mínima actividad sistémica consiste en los 17a-carbonatos de la patente de EE.UU. nº 4.996.335 de Bodor. Estos compuestos incluyen como realizaciones preferidas 17a-alcoxicarboniloxi-11ß-hidroxiandrost-4-en-3-ona-11ß-carboxilatos de haloalquilo y los correspondientes compuestos ?^1,4, que portan opcionalmente sustituyentes de 6a- o 9ß-flúor y 16a- o 16ß-metilo. Uno de estos compuestos es 17a-etoxicarboniloxi-11ß-hidroxiandrost-1,4-dien-3-ona-11ß-carboxilato de clorometilo, también conocido como etabonato de loteprednol. El etabonato de loteprednol es actualmente comercializado en los Estados Unidos por la empresa Bausch & Lomb Pharmaceuticals Inc. como Alrex® y Lotemax® para uso oftálmico. Una página de datos de internet publicada por Bausch & Lomb en 2000 (www.bausch.com/us/resource/pharma/lotemax.jsp) describe el mecanismo único activo en el sitio de Lotemax® para dirigir a diana la inflamación oftálmica. Otros usos de etabonato de loteprednol están actualmente bajo ensayos clínicos.

A pesar del desarrollo de esteroides que tienen una menor toxicidad sistémica, sin embargo, hay una grave necesidad de mejora en aplicaciones tópicas y otras locales. Los compuestos activos por vía local/tópica más nuevos y menos tóxicos son más caros de sintetizar que los compuestos establecidos hace tiempo. Además, los esteroides antiinflamatorios más potentes son los que tienen una sustitución en las posiciones 6,9 y/o 16 y, por tanto, no solamente son las sustituciones más lejanas estructuralmente suprimidas de los corticoesteroides naturales, sino que también tienen la toxicidad más elevada. Por tanto, hay una necesidad de mejorar la actividad o duración de la acción de androstenos blandos de tipo 17a-carbonato que carecen del modelo de sustitución en 6, 9 y /o 16. Adicionalmente, sería deseable permitir que estos esteroides experimenten un metabolismo más fácil y concentrarlos en el sitio de acción deseado.

Uno de los metabolitos inactivos principales en el ácido cortiénico, es decir, ácido 11ß,17a-dihidroxiandrost-4-en-3-ona-11ß-carboxílico. El ácido cortiénico y el correspondiente ácido ?^1,4 han sido previamente descritos como intermedios sintéticos útiles en la preparación de los esteroides blandos descritos por Bodor en las patentes de EE.UU. nº 4.710.495 y 4.996.335 de Bodor. Los ésteres 17ß-metílico, etílico e isopropílico del ácido ?¹-cortiénico han sido descritos como metabolitos inactivos putativos de derivados de androsteno antiinflamatorios del documento WO 97/42214 y la patente de EE.UU. nº 5.981.517 de Bodor. La patente 5.981.517 describe también el uso de ácido ?¹-cortiénico como un competidor (con [3H]-triamcinolona-acetónido como trazador) para estudios de unión de receptores in vitro de los derivados de androsteno de esa patente e indica estudios similares de etabonato de loteprednol. Druzgala et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 83, Nº 2, pag. 149-154 (1991), informan de estudios de unión nde receptores in vitro anteriores de etabonato de loteprednol y dos metabolitos putativos, ácido ?¹-cortiénico y el correspondiente 17a-etil-carbonato, en un medio que contiene ácido cortiénico 10^-5 M, junto con [3H]-triamcinolona-acetónido como trazador. Durzgala et al. indican adicionalmente que el propio loteprednol es intrínsecamente activo, mientras que los metabolitos putativos son de hecho inactivos. No se ha sugerido previamente el uso de ninguno de estos ácidos o sus ésteres en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de inflamación porque son activos por sí mismos como agentes antiinflamatorios.

Sumario y objetos de la invención

Se ha encontrado ahora que el ácido cortiénico y compuestos relacionados mejoran la actividad tópica u otra local o la duración de acción de esteroides antiinflamatorios blandos seleccionados.

Por tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona una combinación como se expone en las reivindicaciones que se acompañan.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica como se expone también en las reivindicaciones que se acompaña.

En otro aspecto, la composición o combinación puede comprender los apartados (a) y (b) de las reivindicaciones que se acompañan como los únicos esteroides en la composición. La relación en moles del compuesto de fórmula (II) respecto al compuesto de fórmula (I) puede ser de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 0,2:1 (preferentemente de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 1:1).

Todavía, en un aspecto adicional, las composiciones anteriormente descritas son composiciones oftálmicas y el vehículo es uno oftálmicamente aceptable y no tóxico.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de materia que comprende:

(a) una cantidad antiinflamatoria eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I) como se definen en las reivindicaciones que se acompañan;

(b) una cantidad de un compuesto de fórmula (II) como se define en las reivindicaciones que se acompañan, suficiente para mejorar la actividad antiinflamatoria o la duración de acción, o ambas cosas, de dicho compuesto de fórmula (I); y

(c) un vehículo no tóxico farmacéuticamente aceptable adecuado para una aplicación tópica u otra local;

con las características adicionales indicadas en el penúltimo párrafo anterior.

Todavía, en otro aspecto, la invención proporciona una combinación que comprende:

(a) una cantidad antiinflamatoria eficaz de un compuesto que tiene la fórmula (I) como se define en las reivindicaciones que se acompañan; y

(b) una cantidad de un compuesto de fórmula...

1. Una combinación, que comprende:

(a) un compuesto que tiene la fórmula

en la cual:

R₁ es alquilo C₁-C₇;

Z es carbonilo o ß-hidroximetileno;

X es Cl o F;

y la línea de puntos en el anillo A indica que el enlace 1,2 es saturado o insaturado; y

(b) un compuesto que tiene la fórmula

en la cual:

R es H o alquilo C₁-C₄;

Z₁ es carbonilo o ß-hidroximetileno;

X₁ es -O- o -S-;

R₅ es -OH, -OR₆, -OCOOR₆ o -OCOR₇, en que R₆ es alquilo C₁-C₄ y R₇ es alquilo C₁-C₄, fluorometilo o clorometilo;

y la línea de puntos es como se definió anteriormente;

con la condición de que cuando R es alquilo C₁-C₄, entonces R₅ es -OH;

en una cantidad combinada sinérgicamente eficaz antiinflamatoria;

siendo suficiente la cantidad de compuesto de fórmula (II) para mejorar la actividad antiinflamatoria o la duración de la acción, o ambas cosas, de dicho compuesto de fórmula (I);

con la condición de que se excluye de la combinación [3H]-triamcinolona-acetónido.

2. Una combinación según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) es:

(a) 17a-etoxicarboniloxi-11ß-hidroxiandrost-1,4-dien-3-ona-17ß-carboxilato de clorometilo;

(b) 11ß-hidroxi-17a-metoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17ß-carboxilato de clorometilo;

(c) 17a-etoxicarboniloxi-11ß-hidroxiandrost-4-en-3-ona-17ß-carboxilato de clorometilo;

(d) 17a-butoxicarboniloxi-11ß-hidroxiandrost-4-en-3-ona-17ß-carboxilato de clorometilo;

(e) 11ß-hidroxi-17a-isopropoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17ß-carboxilato de clorometilo;

(f) 11ß-hidroxi-17a-isopropoxicarboniloxiandrost-1,4-dien-3-ona-17ß-carboxilato de clorometilo;

(g) 11ß-hidroxi-17a-isobutoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17ß-carboxilato de clorometilo;

(h) 11ß-hidroxi-17a-propoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17ß-carboxilato de clorometilo;

(i) 11ß-hidroxi-17a-isopropoxicarboniloxiandrost-4-en-3-ona-17ß-carboxilato de fluorometilo;

(j) 11ß-hidroxi-17a-n-propoxicarboniloxiandrost-1,4-dien-3-ona-17ß-carboxilato de clorometilo; o

(k) 11ß-hidroxi-17a-metoxicarboniloxiandrost-1,4-dien-3-ona-17ß-carboxilato de clorometilo.

3. Una combinación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que en el compuesto de fórmula (I), R₁ es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o isobutilo, X es cloro y Z es ß-hidroximetileno y/o el enlace 1,2 es insaturado.

4. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto de fórmula (I) es etabonato de loteprednol.

5. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que, en el compuesto de fórmula (II), R₅ es -OH.

6. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto de fórmula (II) es:

(a) ácido 11ß,17a-dihidroxiandrost-4-en-ona-17ß-carboxílico;

(b) ácido 17ß,17a-dihidroxiandrosta-1,4-dien-3-ona-17ß-carboxílico;

(c) 11ß,17a-dihidroxiandrost-4-en-3-ona-17ß-carboxilato de metilo;

(d) 11ß,17a-dihidroxiandrost-4-en-3-ona-17ß-carboxilato de etilo;

(e) 11ß,17a-dihidroxiandrosta-1,4-dieno-3-ona-17ß-carboxilato de metilo, o

(f) 11ß,17a-dihidroxiandrosta-1,4-dieno-3-ona-17ß-carboxilato de etilo.

7. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación en moles de compuesto de fórmula (II) a compuesto de fórmula (I) es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 0,5:1.

8. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto de fórmula (I) es etabonato de loteprednol y el compuesto de fórmula (II) tiene la fórmula:

en la que R es H o alquilo C₁-C₄ y la línea de puntos en el anillo A indica que el enlace 1,2 es saturado o insaturado.

9. Una combinación según la reivindicación 8, en la que, en el compuesto de fórmula (IIa), R es H, metilo o etilo.

10. Una combinación según la reivindicación 9, en la que el compuesto de fórmula (IIa) es ácido 11ß,17a-dihidroxiandrosta-1,4-dien-3-ona-17ß-carboxílico o 11ß,17a-dihidroxiandrosta-1,4-dieno-3-ona-17ß-carboxilato de metilo.

11. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que la relación en moles de compuesto de fórmula (IIa) a etabonato de loteprednol es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 0,5:1.

12. Una composición farmacéutica, que comprende:

(1) una cantidad combinada sinérgica eficaz antiinflamatoria de: una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y

(2) un vehículo no tóxico farmacéuticamente aceptable para la misma, adecuado para una aplicación tópica u otra local; con la condición de que está excluido de la composición [3H]-triamcinolona-acetónido.

13. Una composición según la reivindicación 12, en la que el vehículo es isoftálmicamente aceptable y la composición es una composición oftálmica, particularmente cuando la composición es formulada como un ungüento, gel, gotas o una pulverización.

14. Una composición según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, formulada como: un ungüento, gel, loción o crema; un polvo; gotas o una pulverización; un supositorio, enema de retención o espuma; comprimido masticable o para chupar o un granulado; un aerosol, una formulación nebulizada o en polvo adecuada para una inhalación oral; una forma de dosificación parenteral u otra inyectable; o una forma de dosificación oral adecuada para liberar los ingredientes activos en los intestinos superior o inferior.

15. Uso de una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la preparación de un medicamento para tratar una respuesta inflamatoria tópica u otra localizada.

16. Uso de un compuesto de fórmula (II) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 6, en la elaboración de un medicamento para mejorar la actividad antiinflamatoria tópica u otra local y/o la duración de la acción de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

17. Una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para ser usada en el tratamiento de una respuesta inflamatoria tópica u otra localizada.