LIPOSOMAS LLENOS DE GAS QUE COMPRENDEN UN GAS INSOLUBLE EN COMBINACION CON UN GAS SOLUBLE.

Un liposoma lleno de gas que comprende un gas sustancialmente insoluble en combinación con un gas soluble,

en donde al menos 1% de la cantidad total del gas es un gas sustancialmente insoluble

Liposomas llenos de gas que comprenden un gas insoluble en combinación con un gas soluble.

Los ultrasonidos son una técnica de formación de imágenes de diagnóstico que proporciona numerosas ventajas importantes en comparación con otras metodologías de diagnóstico. Al contrario que las técnicas de formación de imágenes tales como la medicina nuclear y los rayos X, los ultrasonidos no exponen al paciente a los efectos perniciosos de la radiación ionizante. Además, los ultrasonidos son relativamente económicos y pueden aplicarse como examen portátil.

En la formación de imágenes por ultrasonidos, se transmite a un paciente o animal por medio de un transductor. Cuando las ondas sonoras se propagan a través del cuerpo, encuentran interfaces de tejidos y fluidos. Dependiendo de las propiedades acústicas de los tejidos y los fluidos en el cuerpo, las sondas sonoras ultrasónicas son reflejadas o absorbidas parcial o totalmente. Cuando las sondas sonoras son reflejadas por una interfaz las mismas son detectadas por el receptor en el transductor y procesadas para formar una imagen. Las propiedades acústicas de los tejidos y fluidos dentro del cuerpo determinan el contraste que aparece en la imagen resultante.

La formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) es una técnica de formación de imágenes relativamente nueva que, al contrario que los rayos X, no utiliza radiación ionizante. Al igual que la tomografía computerizada, la MRI puede obtener imágenes en corte transversal del cuerpo; sin embargo, la MRI tiene la ventaja adicional de poder obtener imágenes en cualquier plano de escaneo (es decir, axial, coronal, sagital u ortogonal).

La MRI emplea un campo magnético, con gradientes de energía de radiofrecuencia y campo magnético para obtener imágenes del cuerpo. El contraste o las diferencias de intensidad de señal entre los tejidos reflejan principalmente los valores de relajación T1 y T2 y la densidad de protones (de hecho, el contenido de agua libre) de los tejidos.

En los últimos años se han logrado avances en la tecnología de diagnóstico por ultrasonidos y MRI. Sin embargo, a pesar de las diversas mejoras tecnológicas, los ultrasonidos y la MRI son todavía herramientas imperfectas en cierto número de aspectos, particularmente en lo que respecta a la formación de imágenes y la detección de enfermedades en el hígado y el bazo, los riñones, el corazón y la vasculatura, con inclusión de la medida del flujo sanguíneo. La capacidad para detectar estas regiones y realizar tales medidas depende de la diferencia en las propiedades acústicas (ultrasónicas) o la intensidad de las señales T1 y T2 (MRI) entre los tejidos o fluidos y los tejidos o fluidos circundantes. De acuerdo con ello, se han buscado agentes de contraste que aumenten estas diferencias entre tejidos o fluidos y los tejidos o fluidos circundantes, y mejoren la formación de imágenes ultrasónicas o por resonancia magnética y la detección de enfermedades. Como resultado de este esfuerzo, se han desarrollado nuevos y mejores agentes de contraste. Sin embargo, un problema recurrente con muchos de tales agentes de contraste ha sido la estabilidad de vida útil, lo que hace que el almacenamiento a largo plazo constituya un problema.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un liposoma lleno de gas como se expone en las reivindicaciones adjuntas. Se describe también en esta memoria un recipiente que comprende (i) una fase de suspensión acuosa de lípido y (ii) una fase gaseosa sustancialmente separada de la fase de suspensión acuosa de lípido. Antes del uso, los contenidos del envase pueden agitarse, produciendo con ello una composición de liposomas llenos de gas que tiene utilidad excelente como agente de contraste para uso, por ejemplo, en formación de imágenes por ultrasonidos o resonancia magnética, así como en aplicaciones terapéuticas. La posibilidad de preparar el agente de contraste inmediatamente antes de utilizarlo evita los problemas de estabilidad de vida útil experimentados con muchos agentes de contraste de la técnica anterior. La unidad autónoma permite también una esterilización fácil.

Estos y otros aspectos y ventajas se exponen con mayor detalle a continuación.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es una vista lateral en corte transversal de un envase lleno con una suspensión acuosa de lípidos y un espacio de cabeza de gas sustancialmente separado.

La Figura 2 es un diagrama de un dispositivo de agitación que puede emplearse para agitar el envase de la Figura 1, mezclando de este modo la suspensión acuosa de lípidos y el gas y produciendo un agente de contraste para formación de imágenes ultrasónicas o de resonancia magnética.

La Figura 3 es una fotomicrografía de liposomas llenos de gas producidos utilizando el envase que se muestra en la Figura 1 y el dispositivo de agitación que se muestra en la Figura 2.

Descripción detallada de la invención

El liposoma lleno de gas de la presente invención se expone en la reivindicación 1. Realizaciones preferidas se exponen en las reivindicaciones subordinadas.

El envase comprende una fase de suspensión acuosa de lípidos y una fase gaseosa sustancialmente separada. Antes del uso, el envase y su contenido pueden agitarse, haciendo que las fases de lípido y gas se mezclen, dando como resultado la formación de liposomas llenos de gas que atrapan el gas. Los liposomas llenos de gas resultantes proporcionan un agente excelente de mejora del contraste para formación de imágenes de diagnóstico, utilizando particularmente formación de imágenes por ultrasonidos o resonancia magnética.

Una gran diversidad de lípidos pueden emplearse en la fase de suspensión acuosa de lípidos. Los lípidos pueden ser saturados o insaturados, y pueden encontrarse en forma lineal o ramificada, según se desee. Lípidos de este tipo pueden comprender, por ejemplo, moléculas de ácidos grasos que contienen un amplio intervalo de átomos de carbono, comprendido de modo preferible entre aproximadamente 12 átomos de carbono y aproximadamente 22 átomos de carbono. Pueden emplearse asimismo grupos hidrocarbonados constituidos por unidades isoprenoides, grupos prenilo, y/o restos esterol (v.g., colesterol, sulfato de colesterol, y análogos de los mismos). Los lípidos pueden llevar también cadenas de polímero, tales como los polímeros anfipáticos polietilenglicol (PEG) o polivinilpirrolidona (PVP) o derivados de los mismos (para direccionamiento in vivo), o aminoácidos cargados tales como polilisina o poliarginina (para fijación de un compuesto cargado negativamente), o carbohidratos (para direccionamiento in vivo) tal como se describe en la patente U.S. no. 4.310.505, o glicolípidos (para direccionamiento in vivo), o anticuerpos y otros péptidos y proteínas (para direccionamiento in vivo), etc., en caso deseado. Dichos compuestos de direccionamiento o fijación pueden añadirse simplemente a la fase de suspensión acuosa de lípidos o pueden unirse químicamente de modo específico a los lípidos. Los lípidos pueden ser también lípidos aniónicos o catiónicos, en caso deseado, de tal modo que pueden ser capaces por sí mismos de fijar otros compuestos tales como productos farmacéuticos, material genético, u otros agentes terapéuticos.

Ejemplos de clases de lípidos adecuados y lípidos específicos adecuados incluyen: fosfatidilcolinas, tales como dioleoilfosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), y diestearoilfosfatidilcolina; fosfatidiletanolaminas, tales como dipalmitoilfosfatidiletanolamina (DPPE), dioleoilfosfatidiletanolamina y N-succinil-dioleoil-fosfatidiletanol-amina; fosfatidilserinas, fosfatidilgliceroles, esfingolípidos; glicolípidos, tales como el gangliosido GM1; glucolípidos; sulfátidos; glicoesfingolípidos; ácidos fosfatídicos, tales como ácido dipalmitoilfosfatídico (DPPA); ácidos grasos palmíticos; ácidos grasos esteáricos; ácidos grasos araquidónicos; ácidos grasos láuricos; ácidos grasos mirísticos; ácidos grasos lauroleicos; ácidos grasos fisetéricos; ácidos grasos miristoleicos; ácidos grasos palmitoleicos; ácidos grasos petroselínicos; ácidos grasos oleicos; ácidos grasos isoláuricos; ácidos grasos isomirísticos; ácidos grasos isopalmíticos; ácidos grasos isoesteáricos; colesterol y derivados de colesterol, tales como hemisuccinato de colesterol, sulfato de colesterol, y butanoato de colesteril-(4'-trimetil-amonio); ésteres de ácidos grasos con polioxietileno; alcoholes de ácidos grasos con polioxietileno; alcoholéteres...

1. Un liposoma lleno de gas que comprende un gas sustancialmente insoluble en combinación con un gas soluble, en donde al menos 1% de la cantidad total del gas es un gas sustancialmente insoluble.

2. Un liposoma lleno de gas de la reivindicación 1, en el cual dicho gas sustancialmente insoluble es un gas perfluorocarbonado.

3. Un liposoma lleno de gas de la reivindicación 1, en el cual dicho gas soluble se selecciona del grupo constituido por aire, oxígeno, nitrógeno, y dióxido de carbono.

4. Un liposoma lleno de gas de la reivindicación 1, en el cual dicho gas sustancialmente insoluble es un gas perfluorocarbonado y dicho gas soluble se selecciona del grupo constituido por aire, oxígeno, nitrógeno y dióxido de carbono.

5. Un liposoma lleno de gas de la reivindicación 1, en el cual dicho liposoma está constituido por una monocapa lipídica.

6. Un liposoma lleno de gas de la reivindicación 1, en el cual dicho liposoma está constituido por una bicapa lipídica.

7. Un liposoma lleno de gas de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual dicho gas sustancialmente insoluble tiene una solubilidad igual a o menor que 15 ml de gas por kg de agua a 20ºC y 1 atmósfera de presión.

8. Un liposoma lleno de gas de la reivindicación 7, en el cual dicho gas sustancialmente insoluble tiene una solubilidad igual a o menor que 10 ml de gas por kg de agua a 20ºC y 1 atmósfera de presión.

9. Un liposoma lleno de gas de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el cual al menos 10% de la cantidad total de gas es un gas sustancialmente insoluble.