INHIBIDORES DE CISTEINA PROTEASA.
Un compuesto de fórmula II
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2005/050003.
Solicitante: MEDIVIR AKTIEBOLAG.
Nacionalidad solicitante: Suecia.
Dirección: LUNASTIGEN 7,S-141 44 HUDDINGE.
Inventor/es: NILSSON,M.,MEDIVIR AB, ZHOU,X.,MEDIVIR AB, ODEN,L.,MEDIVIR AB, CLASSON,B.,MEDIVIR AB, NOREN,R.,MEDIVIR AB, GRABOWSKA,U.,MEDIVIR UK LTD, JACKSON,P.,MEDIVIR UK LTD, FALLON,P.,MEDIVIR UK LTD, CARR,A.,MEDIVIR UK LTD, LILEY,M.,MEDIVIR UK LTD, TOZER,M.,MEDIVIR UK LTD, JOHNSON,T.,MEDIVIR UK LTD, DIAZ,V.,MEDIVIR UK LTD, CRESPO,L.,MEDIVIR UK LTD, KANGASMETSA,J.,MEDIVIR UK LTD, BONNAUD,T.,MEDIVIR UK LTD.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 17 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/407 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
- C07D491/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas orto-condensados.
Clasificación PCT:
- A61K31/407 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
- C07D491/04 C07D 491/00 […] › Sistemas orto-condensados.
Clasificación antigua:
- A61K31/407 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
- C07D491/04 C07D 491/00 […] › Sistemas orto-condensados.
Fragmento de la descripción:
Inhibidores de cisteína proteasa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de cisteína proteasas, especialmente a las de la superfamilia de la papaína. La invención proporciona compuestos novedosos útiles en la profilaxis o tratamiento de trastornos que originan por un desequilibrio de proteasas fisiológicas tales como catepsina K.
Descripción de la técnica relacionada
La superfamilia de la papaína de cisteína proteasas está distribuida ampliamente en diversas especies incluyendo mamíferos, invertebrados, protozoos, plantas y bacterias. Una diversidad de enzimas catepsina de mamíferos, incluyendo las catepsinas B, F, H, K, L, O y S, se han atribuido a esta superfamilia, y la regulación inapropiada de su actividad ha estado implicada en una diversidad de trastornos metabólicos incluyendo artritis, distrofia muscular, inflamación, glomerulonefritis e invasión tumoral. Las enzimas patógenas de tipo catepsina incluyen las gingipaínas bacterianas, las falcipaínas I, II, III y siguientes maláricas y cisteína proteasas de Pneumocystis carinii, Trypanosoma cruzei y brucei, Crithidia fusiculata, Schistosoma spp.
La regulación inapropiada de catepsina K ha estado implicada en diversos trastornos incluyendo osteoporosis, enfermedades gingivales tales como gingivitis y periodontitis, enfermedad de Paget, hipercalcemia de malignidad y enfermedad ósea metabólica. En vista de sus elevados niveles en los condroclastos del sinovio osteoartrítico, la catepsina K está implicada en enfermedades caracterizadas por una excesiva degradación del cartílago o la matriz, tales como osteoartritis y artritis reumatoide. Las células metastásicas noeplásicas expresan típicamente altos niveles de enzimas proteolíticas que degradan la
La solicitud de patente internacional Nº WO02057270 desvela compuestos de fórmula I
en la que UVWXY corresponde ampliamente a P3 y P2 de los inhibidores dipeptídicos de cisteína proteasa, Z es, entre otros, O, S, metileno o -NR-, R1 es alquilo, alquilarilo, etc y cada uno de P1 y Q1 es metileno, opcionalmente sustituido con varias cadenas de carbonos y grupos cíclicos. Se afirma que los compuestos son útiles para el tratamiento de infecciones protozoarias tales como tripanosomas.
Los inventores han descubierto que la introducción de un átomo de halógeno en la posición del anillo particular produce un aumento en la potencia contra la catepsina K.
Breve descripción de la invención
De acuerdo con la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula II:
en la que
Sin desear quedar ligado a teoría alguna, o la atribución de modos de unión provisionales para variables específicas, P1, P2 y P3, como se usan en el presente documento, se proporcionan únicamente por conveniencia y tienen sus significados convencionales y representan las porciones del inhibidor que se cree que rellenan los subsitios S1, S2 y S3, respectivamente, de la enzima, donde S1 es adyacente al sitio de escisión y S3 está muy lejos del sitio de escisión.
Preferentemente, el halógeno de R1 y/o R2 es cloro y aún más preferentemente flúor. Actualmente, se prefiere que R2 sea halo, especialmente flúor y R1 es H, pero la invención incluye compuestos en los que R1 es halo, especialmente F y R2 es H o cada uno de R1 y R2 es F.
Se apreciará que el grupo P1 puede existir en formas alternativas, tales como
y la invención incluye todas estas formas alternativas.
La invención también incluye todos los isómeros y enantiómeros en otros centros quirales.
Adecuadamente, R3 es alquilo C1-C4 de cadena ramificada.
Actualmente, los grupos P2 preferidos incluyen
El grupo fenilo de R6 está convenientemente sustituido en la posición 3 ó 4 (para o meta).
Adecuadamente, el grupo fenilo de R6 está sustituido con tiazol-4-ilo, 5-metiltiazol-4-ilo o tien-2-ilo, en los que el tiazol-4-ilo, 5-metiltiazol-4-ilo o tien-2-ilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo: morfolinilo, morfolinilmetil-, piperidinilo, piperidinilmetil-, piperazinilo, piperazinilmetil-, cualquiera de los cuales está a su vez opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, fluoro, difluoro o alquil C1-C3-O-alquilo C1-C3.
Adecuadamente, el sustituyente para el tiazolilo, 5-metiltiazolilo o tienilo de R6 es piperid-4-ilo que está sustituido con metilo, piperazinilo que es N-sustituido con alquilo C1-C3 o metiloxietil-, o piperid-1-ilmetil- que está sin sustituir o 4-sustituido con fluoro o di-fluoro.
Actualmente, los grupos R6 preferidos incluyen
alquilo C1-Cn, donde n es 4, por sí mismo o dentro de expresiones de compuestos tales como alcoxi C1-C4, incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, ciclopropilo y metilciclopropilo, extendido de una manera análoga para otros valores de n. Por ejemplo, alquilo C5 incluye homo-t-butilo (-CH2C(CH3)3).
Halógeno o halo incluye bromo, cloro y especialmente flúor.
Haloalquilo significa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente en el que al menos un átomo de carbono soporta de 1 a 3 átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor. Los grupos haloalquilo representativos incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.
El componente básico P1 empleado en la presente invención representa compuestos novedosos de la fórmula
en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente y PG es un grupo protector de nitrógeno como se define a continuación, especialmente formilo, acetilo, benzoílo, pivaloílo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, Fmoc, t-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (Cbz). También se incluyen las aminas no protegidas correspondientes (es decir, PG=H).
El componente básico P1 preferido comprende compuestos de la fórmula
en la que PG es como se ha descrito anteriormente.
Los componentes básicos P3 novedosos se ilustran en los ejemplos a continuación, y pueden existir en forma del ácido o protegidos con un grupo protector de carboxi.
Los compuestos preferidos de la invención...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula II
en la que
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es halo y R1 es H.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R2 es flúor.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 es alquilo C1-C4 de cadena ramificada.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R3 es iso-butilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el fenilo está sustituido con tiazol-4-ilo, 5-metiltiazol-4-ilo o tien-2-ilo, en los que el tiazol-4-ilo, 5-metiltiazol-4-ilo o tien-2-ilo está sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo: morfolinilo, morfolinilmetil-, piperidinilo, piperidinilmetil-, piperazinilo, piperazinilmetil-, cualquiera de los cuales está a su vez opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3, fluoro, difluoro o alquil C1-C3-O-alquilo C1-C3.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sustituyente para el tiazolilo, 5-metiltiazolilo o tienilo es piperid-4-ilo que está sustituido con metilo, piperazinilo que está N-sustituido con alquilo C1-C3 o metiloxietil-, o piperid-1-ilmetil- que está sin sustituir o 4-sustituido con flúor o di-fluoro.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los mismos.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 con la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto seleccionado entre:
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los mismos.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo.
12. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre:
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como un medicamento.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, para su uso como un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre:
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