COMPUESTOS ESTEREOISOMEROS Y METODOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS GASTROINTESTINALES Y DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

Compuesto de fórmula:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/000510.

Solicitante: ARYX THERAPEUTICS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 6300 DUMBARTON CIRCLE,FREMONT CA 94555.

Inventor/es: IRWIN, IAN, BECKER,CYRUS, DRUZGALA,PASCAL, PALME,MONICA, RUBENS,COURTNEY.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 14 de Abril de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D211/94 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › Atomo de oxígeno, p. ej. N-óxido de piperidina.
  • C07D451/10 C07D […] › C07D 451/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano, aza-9 biciclo [3.3.1] nonano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano, p. ej. alcaloides del tropano o del granatano, escopolamina; Sus acetales cíclicos. › acilados por ácidos carboxílicos alifáticos o aralifáticos, p. ej. atropina, escopolamina.
  • C07D453/02 C07D […] › C07D 453/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina o isoquinuclidina, p. ej. alcaloides de quinina. › que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina sin otra condensación.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4468 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo un átomo de nitrógeno unido directamente en posición 4, p. ej. cleboprida, fentanil.
  • A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
  • C07D453/02 C07D 453/00 […] › que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina sin otra condensación.

Clasificación antigua:

  • A61K31/4468 A61K 31/00 […] › teniendo un átomo de nitrógeno unido directamente en posición 4, p. ej. cleboprida, fentanil.
  • A61P1/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
  • C07D453/02 C07D 453/00 […] › que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina sin otra condensación.
COMPUESTOS ESTEREOISOMEROS Y METODOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS GASTROINTESTINALES Y DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

Fragmento de la descripción:

Compuestos esteroisómeros y métodos para el tratamiento de trastornos gastrointestinales y del sistema nervioso central.

Antecedentes de la invención

La cisaprida es uno de entre una clase de compuestos conocidos como derivados de benzamida, cuyo compuesto progenitor es metoclopramida. Las patentes US nº 4.962.115 y nº 5.057.525 (colectivamente "Van Dale") describen N-(3-hidroxi-4-piperidinil)benzamidas de cisaprida. Van Daele describe que estos compuestos, las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, estimulan la movilidad del sistema gastrointestinal.

Como clase, estos derivados de benzamida tienen varias acciones farmacológicas destacadas. Las actividades farmacológicas destacadas de los derivados de benzamida son debidas a sus efectos sobre los sistemas neuronales que están modulados por el neurotransmisor serotonina. El papel de la serotonina, y de este modo la farmacología de los derivados de benzamida, se ha implicado de forma amplia en una variedad de afecciones durante muchos años. De este modo, la investigación se ha centrado en localizar los sitios de producción y almacenamiento de serotonina, así como la localización de receptores de serotonina en el cuerpo humano a fin de determinar la conexión entre estos sitios y diversas enfermedades o afecciones.

A este respecto, se descubrió que un sitio importante de producción y almacenamiento de serotonina es la célula de tipo enterocromafina de la mucosa gastrointestinal. También se descubrió que la serotonina tiene una poderosa acción estimulante sobre la movilidad intestinal, estimulando el músculo liso intestinal, acelerando el tránsito intestinal, y disminuyendo el tiempo de absorción, como en la diarrea. Esta acción estimulante está asociada también con náusea y vómito.

Debido a su modulación del sistema neuronal serotonínico en el tubo digestivo, muchos de los derivados de benzamida son agentes antieméticos eficaces y se usan habitualmente para controlar el vómito durante la quimioterapia o radioterapia contra el cáncer, especialmente cuando se usan compuestos muy emetogénicos tales como cisplatino. Esta acción es casi ciertamente el resultado de la capacidad de estos compuestos para bloquear las acciones de serotonina (5HT) en sitios específicos de acción, denominados el receptor de 5HT3, que se denominó clásicamente en la bibliografía científica como el receptor M de serotonina. La quimioterapia y la terapia con radiación pueden incluir náusea y vómito por la liberación de serotonina a partir de células enterocromafínicas dañadas en el tubo digestivo. La liberación del neurotransmisor serotonina estimula tanto las fibras del nervio vago aferente (iniciando así el reflejo de vomitar) como los receptores de serotonina en la zona de disparo de los quimiorreceptores de la región del área postrema del cerebro. El sitio anatómico para esta acción de los derivados de benzamida, y si tal acción es central (SNC), periférica, o una combinación de las mismas, sigue estando sin resolver (Barnes et al., J. Pharm. Pharmacol. 40: 586-588, 1988). La cisaprida, al igual que los otros derivados de benzamida, parecería ser un agente antiemético eficaz basado en su capacidad para modular la actividad de serotonina en el receptor 5HT3.

Una segunda acción destacada de los derivados de benzamida es el aumento de la actividad del músculo liso gastrointestinal desde el esófago a través del intestino delgado próximo, acelerando así el tránsito esofágico y del intestino delgado, así como facilitando el vaciado gástrico e incrementando el tono del esfínter esofágico inferior (Decktor et al., Eur. J. Pharmacol. 147: 313-316, 1988). El documento EP 0640601 Al describe derivados de benzamida que se afirma que son útiles debido a su actividad potenciadora de la función del tubo digestivo. Aunque los derivados de benzamida no son agonistas de receptores colinérgicos per se, los efectos del músculo liso mencionados anteriormente se pueden bloquear mediante agentes que bloquean los receptores muscarínicos, tales como atropina, o inhibidores de la transmisión neuronal del tipo tetrodotoxina, que afectan a los canales de sodio. Se ha dado a conocer una actividad de bloqueo similar para los efectos contráctiles de serotonina en el intestino delgado. Actualmente se cree que los efectos principales sobre el músculo liso de los derivados de benzamida son el resultado de una acción agonista sobre una nueva clase de receptores de serotonina denominada como receptores 5HT4 que están localizados en interneuronas en el plexo mientérico de la pared intestinal. La activación de estos receptores potencia subsiguientemente la liberación de acetilcolina desde terminales de nervios parasimpáticos localizados próximamente a los alrededores de fibras de músculo liso, y es la combinación de acetilcolina con sus receptores en las membranas del músculo liso lo que dispara realmente la contracción muscular.

Por ejemplo, en las patentes US nº 6.331.401 y nº 6.632.827 se puede encontrar una discusión de diversos receptores 5HT, incluyendo los receptores 5H4.

La cisaprida se ha usado principalmente para tratar la enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD). Esta enfermedad se caracteriza por el flujo inverso de los contenidos del estómago al esófago. Uno de los factores más importantes en la patogénesis en la enfermedad del reflujo gastroesofágico es una reducción en la barrera de presión debido al fallo del esfínter esofágico inferior. El fallo del esfínter esofágico inferior puede surgir debido a una baja presión basal, a relajación del esfínter, o a un incremento no compensado en la presión intragástrica. Otros factores en la patogénesis de la enfermedad son vaciamiento gástrico retrasado, insuficiente aclaramiento esofágico debido a peristalsis alterada, y la naturaleza corrosiva del material de reflujo que puede dañar la mucosa esofágica. Se piensa que cisaprida fortalece la barrera contra el reflujo y mejora el aclaramiento esofágico incrementando la presión del esfínter esofágico inferior y potenciando las contracciones peristálticas.

Debido a su actividad como agente procinético, la cisaprida también parecería ser útil para tratar dispepsia, gastroparesia, estreñimiento, íleo post-operatorio, y pseudo-obstrucción intestinal. La dispepsia es una patología caracterizada por una alteración del poder o función de la digestión que puede surgir como un síntoma de una disfunción gastrointestinal primaria, o como una complicación debido a otros trastornos tales como apendicitis, problemas de la vesícula biliar, o malnutrición. La gastroparesia es una parálisis del estómago provocada por una anormalidad motora en el estómago o como una complicación de enfermedades tales como diabetes, esclerosis sistémica progresiva, anorexia nerviosa o distrofia miotónica. El estreñimiento es una afección caracterizada por evacuación infrecuente o difícil de heces, que resulta de afecciones tales como falta de tono del músculo intestinal o espasticidad intestinal. El íleo post-operatorio es una obstrucción en el intestino debido a una perturbación en el tono muscular tras cirugía. La pseudo-obstrucción intestinal es una afección caracterizada por estreñimiento, dolor colicoso, y vómito, pero sin signos de obstrucción física.

La toxicidad por fármacos es una consideración importante en el tratamiento de seres humanos y animales. Los efectos secundarios tóxicos (efectos adversos) que resultan de la administración de fármacos incluyen una variedad de afecciones que oscilan desde fiebre de bajo grado hasta la muerte. La terapia con fármacos se justifica sólo cuando los beneficios del protocolo de tratamiento exceden beneficiosamente los riesgos potenciales asociados con el tratamiento. Los factores equilibrados por el médico incluyen el impacto cualitativo y cuantitativo del fármaco a usar, así como el resultado obtenido si el fármaco no se proporciona al individuo. Otros factores considerados incluyen el estado físico del paciente, la etapa de la enfermedad y su historia de progresión, y cualesquiera efectos adversos conocidos asociados con un fármaco.

La eliminación de fármacos es típicamente el resultado de actividad metabólica sobre el fármaco y la excreción subsiguiente del fármaco desde el cuerpo. La actividad metabólica puede tener lugar en el suministro vascular y/o en compartimientos celulares u órganos. El hígado es un sitio principal de metabolismo de fármacos. El proceso metabólico se puede categorizar en reacciones sintéticas...

 

Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula:


y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que

los enlaces en las posiciones 3 y 4 están en cis con relación entre sí;

quadR1 es halógeno; quadR2 es amino, NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo C1-C4)-(alquilo C1-C4); quadR3 es OH o alcoxi C1-C4; quadR4 es H o metilo; y quadR5 es -O-cicloalquilo C3-C6, -o-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, -O-arilo, -N(R9)-(alquilo C0-C6)-C(O)-arilo, o -N(R9)-alquil C0-C6-arilo, -O-heteroarilo, -N(R9)-(O)-heteroarilo C1-C6, o, -N(R9)-alquil C0-C6-heteroarilo, en el que cada uno de los grupos cíclico está no sustituido o está sustituido en una o más posiciones sustituibles con alquilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, hidroxi-alquilo C1-C4, amino, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)-(alquilo C1-C6), -(alquil C0-C6)-C(O)R11, o -O-(alquil C0-C6)-C(O)R11, metilsulfona, sulfonamida C0-C6, o NO2; en los que quadR9 en cada caso es independientemente H o alquilo C1-C4; y quadR11 es alquilo C1-C6, OH, o quadR11 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alcoxi C1-C4, amino, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)-(alquilo C1-C6), -(alquil C0-C6)-C(O)N(R9)-heterocicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, -heteroarilo C1-C6(O)N(R9), o heteroarilo, en los que quadlos grupos heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonil, -CO2H, CF3, o OCF3, quadel grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, -CO2H, CF3, o OCF3; o quadR11 es -O-heterocicloalquilo, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, -CO2H, CF3, o OCF3.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

quadR1 es halógeno; quadR2 es amino, NH(alquilo C1-C4) o N(alquil C1-C4)-(alquilo C1-C4) quadR3 es OH o alcoxi C1-C4; quadR4 es H o metilo; y quadR5 es -O-heterocicloalquilo, en el que el grupo heterocicloalquilo se selecciona de entre aza-biciclo-octilo, aza-biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo, en los que el nitrógeno aza está opcionalmente sustituido con metilo o etilo, y el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con metilo o etilo; piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo, en los que los grupos piperidinilo, piperazinilo, y pirrolidinil están opcionalmente sustituidos en una o dos posiciones con grupos que son independientemente alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C4, amino, -NH(alquilo C1-C4), -N(alquil C1-C4)-(alquilo C1-C4), -(alquil C1-C6)-C(O)R11, o NO2.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R5 es -O-heterocicloalquilo, en el que el heterocicloalquilo, que es 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilo o 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo, en los que el nitrógeno en el grupo 8-aza-biciclo[3.2.2]oct-3-ilo está opcionalmente sustituido con metilo o etilo.

4. Compuesto de fórmula:


y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que

los enlaces en las posiciones 3 y 4 están en cis con relación entre sí;

quadR1 es halógeno; quadR2 es amino, NH(alquilo C1-C4) o N(alquil C1-C4)-(alquilo C1-C4) quadR3 es OH o alcoxi C1-C4; quadR4 es H o metilo; quadR9 en cada caso es independientemente H o alquilo C1-C4 quadR11 es alquilo C1-C6, OH, o quadR11 es alcoxi C1-C6, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alcoxi C1-C4, amino, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)-(alquilo C1-C6), -(alquil C0-C6)-C(O)N(R9)-heterocicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, -heteroaril C1-C6(O)N(R9), o heteroarilo, en los que quadlos grupos heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquil C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, -CO2H, CF3, o OCF3, quadel grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, -CO2H, CF3, o OCF3; o quadR11 es -O-heterocicloalquilo, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, -CO2H, CF3, o OCF3; quadR15 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, hidroxi-alquilo C1-C4, amino, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)-(alquilo C1-C6), metilsulfona, sulfonamida C0-C6, o NO2; y quadR16 es H o -O-(alquil C0-C6)-C(O)R11.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que

quadR1 es halógeno; quadR2 es amino, NH(alquilo C1-C4) o N(alquil C1-C4)-(alquilo C1-C4) quadR2 es OH o alcoxi C1-C4 quadR4 es H o metilo; quadR9 es H o metilo; quadR11 es OH, alcoxi C1-C4, o alcoxi C1-C2-alcoxi C1-C3-, quaden el que alcoxi C1-C4 está opcionalmente sustituido con amino, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)-(alquilo C1-C6), aza-biciclo-octilo, aza-biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo, en los que el nitrógeno aza está opcionalmente sustituido con metilo o etilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, o -(alquil C0-C6)-C(O)NH-pirid-4-ilo; quadR15 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, hidroxi-alquilo C1-C4, amino, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)-(alquilo C1-C6), metilsulfona, sulfonamida C0-C6-, o NO2; y quadR16 es H o -O-(alquil C0-C6)-C(O)R11.

6. Compuesto de fórmula:


y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, los enlaces en las posiciones 3 y 4 están en cis con relación entre sí;

quadn es 1 ó 2; quadR1 es halógeno; quadR2 es amino, NH(alquilo C1-C4) o N(alquil C1-C4)-(alquilo C1-C4) quadR3 es OR o alcoxi C1-C4; quadR4 es H o metilo; y quadR11 es alquilo C1-C6, OH, o quadR11 es alcoxi C1-C6, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alcoxi C1-C4, amino, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)-(alquilo C1-C6), -(alquil C0-C6)-C(O)N(N9)-heterocicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, -heteroaril C1-C6(O)N(R9), o heteroarilo, en los que quadlos grupos heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, -CO2H, CF3, o OCF3, quadel grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, hidroxi-alquil C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, -CO2H, CF3, o OCF3, quadR9 en cada caso es independientemente H o alquilo C1-C4; o quadR11 es -O-heterocicloalquilo, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, -CO2H, CF3, o OCF3.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que

quadn es 1 ó 2; quadR1 es halógeno; quadR2 es amino, NH(alquilo C1-C4) o N(alquil C1-C4)-(alquilo C1-C4); quadR3 es OH o alcoxi C1-C4; quadR4 es H o metilo; y quadR11 es OH, alcoxi C1-C4, o alcoxi C1-C2-alcoxi C1-C3, quaden los que alcoxi C1-C4 está opcionalmente sustituido con amino, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)-(alquilo C1-C6), aza-biciclo-octilo, aza-biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo, en los que el nitrógeno aza está opcionalmente sustituido con metilo o etilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, o -(alquil C0-C6)-C(O)NH-pirid-4-ilo.

8. Compuesto de fórmula:


y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que

los enlaces en las posiciones 3 y 4 están en cis con relación entre sí;

quadR1 es halógeno; quadR2 es amino, NH(alquilo C1-C4) o N(alquilo C1-C4)-(C1-C4); quadR3 es OH o alcoxi C1-C4; quadR4 es H o metilo; y quadR9 en cada caso es independientemente H o alquilo C1-C4; quadR11 es alquilo C1-C6, OH, o quadR11 es alcoxi C1-C6, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son independientemente alcoxi C1-C4, amino, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)-(alquilo C1-C6), -(alquil C0-C6)-C(O)N(R9)-heterocicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, -C1-C6(O)N(R9)-heteroaril, o heteroarilo, en los que quadlos grupos heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, -CO2H, CF3, o OCF3, quadel grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, -CO2H, CF3, o OCF3, quadR9 en cada caso es independientemente H o alquilo C1-C4; o quadR11 es -O-heterocicloalquilo, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 grupos que son independientemente halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, -CO2H, CF3, o OCF1; quadR15 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxilo, hidroxi-alquil C1-C4, amino, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)(alquilo C1-C6), metilsulfona, sulfonamida C0-C6, o NO2; y quadR16 es H o -O-(alquil C0-C6)-C(O)R11.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que

quadR1 es halógeno; quadR2 es amino, NH(alquilo C1-C4) o N(alquil C1-C4)-(alquilo C1-C4); quadR3 es OH o alcoxi C1-C4; quadR4 es H o metilo; quadR9 es H o metilo; quadR11 es OH, alcoxi C1-C4, o alcoxi C1-C2-alcoxi C1-C3, quaden los que alcoxi C1-C4 está opcionalmente sustituido con amino, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)-(alquilo C1-C6), aza-biciclo-octilo, aza-biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo, en los que el nitrógeno aza está opcionalmente sustituido con metilo o etilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, o -(alquilo C0-C6 alquil)-C(O)NH-pirid-4-ilo. quadR15 es H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, haloalquil C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-C4, amino, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)-(alquilo C1-C6), metilsulfona, sulfonamida C0-C6, o NO2; y quadR16 es H o -O-(alquil C0-C6)-C(O)R11.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R1 es cloro.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 es amino.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 es metoxi.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R4 es H.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R1 es cloro; R2 es amino; R3 es metoxi; R4 es H, y R1, R2, y R3 tienen la siguiente orientación en el anillo fenílico:


15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la orientación de los enlaces 3 y 4 es


16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la orientación de los enlaces 3 y 4 es


17. Compuesto según la reivindicación 1, que es

6-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}hexanoato de (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo;

6-{(3R,4S)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}hexanoato de (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo;

6-{(3R,4S)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}hexanoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo;

6-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}hexanoato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo; o

6-((3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il)hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ilo.

18. Compuesto según la reivindicación 4, que es

Ácido 4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)amino]benzoico;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)amino]benzoato de metilo;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)amino]benzoato de metilo;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)amino]benzoato de metilo;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)amino]benzoato de etilo;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)amino]benzoato de isopropilo;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)amino]benzoato de 2-metoxietilo;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)amino]benzoato de 2-pirrolidin-1-iletilo;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)amino]benzoato de 1-metilpiperidin-4-ilo;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)amino]benzoato de 2-piridin-2-iletilo;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)amino]benzoato de 2-(dimetilamino)etilo;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)amino]benzoato de 1-metilpiperidin-3-ilo;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)amino]benzoato de 2-morfolin-4-iletilo;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)amino]benzoato de 1,4-dimetilpiperidin-4-ilo;

4-[({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)amino]benzoato de 2-oxo-2-(piperidin-4-ilamino)etilo; o

4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}etil)amino]carbonil)benzoato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo.

19. Compuesto según la reivindicación 6, que es

Ácido 1-({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)piperidin-4-carboxílico;

1-({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)piperidin-4-carboxilato de metilo;

1-({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)piperidin-4-carboxilato de etilo; o

1-({(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}acetil)piperidin-4-carboxilato de 2-metoxietilo.

20. Compuesto según la reivindicación 8, que es

Ácido 4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}etil)(metil)amino]metil}benzoico;

4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxiperidin-1-il}etil)(metil)amino]metil}benzoato de metilo;

4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}etil)amino]metil}benzoato de metilo;

4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}etil)amino]metil}benzoato de isopropilo; o

Dihidrocloruro de 4-{[(2-{(3S,4R)-4-[(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil)amino]-3-metoxipiperidin-1-il}etil)amino]metil}benzoato de etilo.

21. Compuesto según la reivindicación 1, que es 6-((3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il)hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ilo.

22. Sal según la reivindicación 1, que es dihidrocloruro de 6-((3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il)hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ilo.

23. Composición que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, y por lo menos un vehículo, disolvente, adyuvante, o excipiente farmacéuticamente aceptable.

24. Uso de un compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de emesis, dispepsia, gastroparesia, estreñimiento, pseudo-obstrucción intestinal, reflujo gastroesofágico, o íleo post-operatorio.

25. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto o sal se administra intravenosamente.

26. Composición que comprende por lo menos uno de 6-((3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il)hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ilo y dihidrocloruro de 6-((3S,4R)-4-(4-amino-s-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il)hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ilo, y por lo menos un vehículo, disolvente, adyuvante, o excipiente farmacéuticamente aceptable.

27. Uso según la reivindicación 24, en el que el compuesto o sal es según la reivindicación 21.

28. Compuesto o sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, para uso para tratar emesis, dispepsia, gastroparesia, estreñimiento, pseudo-obstrucción intestinal, reflujo gastroesofágico, o íleo post-operatorio.


 

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