COMPOSICIONES DE RECUBRIMIENTO DE FOSFOLIPIDO Y RESISTENTES AL ENSUCIAMIENTO.

Un polímero biocompatible que tiene una cadena principal polímera biodegradable o no degradable,

que comprende:

un polímero biodegradable o no degradable;

restos fosfolípidos; y

al menos un resto resistente al ensuciamiento

Composiciones de recubrimiento de fosfolípido y resistentes al ensuciamiento.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere, de manera general, a una composición que comprende al menos un fosfolípido, tal como fosforil colina, que es útil para el recubrimiento de un dispositivo implantable, tal como un stent de elución de fármaco.

Los stents implantados se han usado para portar agentes medicinales, tales como agentes trombolíticos. La Patente de EE.UU. No. 5.163.952 de Froix, divulga un dispositivo stent plástico que se expande de acuerdo con una memoria térmica formulado para portar un agente medicinal en el material del propio stent. Pinchuk, en la Patente de EE.UU. No. 5.092.877, divulga un stent de un material polímero que puede tener un recubrimiento asociado con el suministro de fármacos. Otros patentes que han sido dirigidas hacia dispositivos de la clase que usa polímeros bio-degradables o bio-adsorbibles incluyen a Tang y otros, Patente de EE.UU. No. 4.916.193, y MacGregor, Patente de EE.UU. No. 4.994.071.

Una patente de Sahatjian, Patente de EE.UU. No. 5.304.121, divulga un recubrimiento aplicado a un stent constituido por un polímero hidrogel y un fármaco preseleccionado tal como inhibidores del crecimiento de células o heparina. Un procedimiento adicional de fabricación de un stent intravascular recubierto que porta un material terapéutico es el descrito por Berg y otros, Patente de EE.UU. No. 5.464.650, concedida el 7 de Noviembre de 1995 y que corresponde a la Solicitud de Patente Europea No. 0 623 354 A1 publicada el 9 de Noviembre de 1994. En dicha divulgación, un material de recubrimiento polímero se disuelve en un disolvente y el material terapéutico se dispersa en el disolvente; el disolvente se evapora después de la aplicación.

Un artículo de Michael N. Helmus titulado "Medical Device Design - A Systems Approach: Central Venous Catheters", 22nd International Society for the Advancement of Material and Process Engineering Technical Conference (1990), se refiere a sistemas de polímero/fármaco/membrana para la liberación de heparina. Dichos sistemas de polímero/fármaco/membrana requieren dos tipos distintos de capas para su función.

Se ha reconocido que el contacto de la sangre con la superficie de un cuerpo extraño in vivo tiene una tendencia a inducir respuestas trombongénicas, y que, conforme se incrementa el área superficial de un dispositivo extraño en contacto con la sangre del huésped, se incrementa igualmente la tendencia a la coagulación y a la formación de coágulos junto a estas superficies. Esto ha conducido al uso de agentes trombolíticos o anti-coagulantes sistémicos inmovilizados tal como la heparina sobre superficies en contacto con la sangre tal como dispositivos de membrana de hemodiálisis, oxigenadores de la sangre, para reducir este fenómeno. Una vía en este sentido es la descrita por Winters y otros, en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.182.317; 5.262.451 y 5.338.770, en las cuales los grupos funcionales amina del material activo están unidos covalentemente mediante el uso de óxido de polietileno (PEO) sobre una superficie de siloxano.

Otra vía es la descrita en la Patente de EE.UU. No. 4.613.665 de Larm, en la cual la heparina está de manera covalente químicamente unida a materiales de superficie de plásticos que contienen grupos amino primarios para impartir una superficie no trombogénica al material. Otras vías para la unión de heparina han sido descritas por Barbucci y otros, en "Coating of commercially available materials with a new heparinizable material", Journal of Biochemical Materials Research, vol. 25, págs. 1259-1274, (1991); Hubbell, J.A., "Pharmacological Modification of Materials", Cardiovascular Phatology, vol. 2, No. 3 (Supl.), págs. 121S-127S, (1993); Gravlee, G.P., "Heparin-Coated Cardiopulmonary Bypass Circuits", Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, vol. 8, No. 2, págs. 213-222, (1994). Las oclusiones de los vasos sanguíneos son comúnmente tratadas incrementando mecánicamente el flujo sanguíneo en los vasos afectados, tal como mediante el uso de un stent. Los stents se usan no solamente para intervención mecánica sino también como vehículos para suministrar terapia biológica. Para efectuar un suministro controlado de un agente activo en terapia a base de stent, el stent puede recubrirse con un recubrimiento polímero biocompatible. El recubrimiento polímero biocompatible puede funcionar o bien como una capa permeable o bien como un portador para permitir un suministro controlado del agente. Un reto continuado en la técnica de stens implantables es proporcionar un recubrimiento que posea buenas propiedades biobenéficas, lo cual se refiere a buenas biocompatibilidades tanto en las fases de tiempo agudas como crónicas.

Generalmente, un polímero que forma una composición de recubrimiento para un dispositivo implantable ha de ser al menos biológicamente benigno. Adicionalmente, el polímero podría tener un efecto terapéutico o bien de manera aditiva o bien de manera sinérgica con el agente bioactivo. Preferiblemente, el polímero es biocompatible. Con el fin de proporcionar un recubrimiento que sea biológicamente benigno, se han usado diversas composiciones con éxito limitado. Por ejemplo, se han descrito composiciones de recubrimiento que contienen poli(etileno glicol) (véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 6.099.562). Una de las necesidades en la técnica es el proporcionar un recubrimiento que tenga propiedades biológicas favorables a largo plazo.

La fosforil colina (PC) tiene una funcionalidad zwiteriónica que mimetiza la superficie exterior de contacto con la sangre de la estructura de la bicapa lípida en los corpúsculos de sangre. La PC posee numerosas propiedades biobenéficas tales como hemocompatibilidad, no trombogenicidad, aceptación de tejido arterial y estabilidad in vivo a largo plazo. La PC se ha usado para incrementar la biocompatibilidad de polímeros, especialmente la de copolímeros acrílicos.

Otro antecedente de la técnica anterior es el siguiente. La Patente WO 2004/021976 divulga un polímero biocompatible que puede formar partículas, vesículas, superficies y membranas y el cual proporciona, de esta forma, un vehículo para la liberación controlada de agentes activos biológicamente. El polímero comprende al menos un poliéster biodegradable, el cual tiene un grupo funcional terminal a base de restos hidrófilos procedentes de un fosfolípido.

La Patente WO 02/40558, describe un procedimiento de polimerización en emulsión, en el cual los monómeros incluyen un éster de fosfato de amonio insaturado. Los recubrimientos fabricados a partir del látex de polímero resultante tienen propiedades biocompatibilizantes. La Patente WO 01/78800, describe la producción de una superficie mimética de membrana anti-trombótica sobre un dispositivo o implante médico con el fin de mejorar la biocompatibilidad. El Documento EP-A-0947205, describe un recubrimiento de copolímero para un artículo médico biocompatible, habiéndose obtenido el copolímero de monómeros de metacrilato o acrilato que portan un grupo funcional para la posterior unión a una biomolécula, tal como heparina.

La Patente WO 03/022324, describe dispositivos médicos tales como stents y catéteres, los cuales están provistos de un recubrimiento que comprende una substancia terapéutica, por ejemplo un agente inmunomodulante tal como Rapamicina. La Patente WO 01/52915, describe implantes recubiertos tales como stents, comprendiendo el recubrimiento un polímero que contiene grupos catiónicos y zwiteriónicos colgantes y un compuesto activo farmacéuticamente. La Patente de EE.UU. No. 6.270.788, describe un artículo médico implantable que tiene una superficie copolímera recubierta a la cual está unida una biomolécula. La biomolécula puede ser, por ejemplo, heparina, PGE1 u óxido de polietileno.

Hilborn y otros, en "Biodegradable Phosphatidylcholine Functional Poly(e-caprolactone)", Polymeric Materials, Science and Engineering, Washington D.C., USA, vol. 88, págs. 109 a 110, (2003), describe la síntesis, la metodología para la caracterización de las propiedades de la superficie y los ensayos de compatibilidad con la sangre, de un polímero biodegradable obtenido de e-caprolactona y que está funcionalizado con un grupo fosfatidilcolina terminal.. Berrocol y otros, en "Improving the Blood Compatibility of lon-Selective Electrodes...", Analitical Chemistry, ACS, Columbus US, vol. 74, No....

1. Un polímero biocompatible que tiene una cadena principal polímera biodegradable o no degradable, que comprende:

un polímero biodegradable o no degradable;

restos fosfolípidos; y

al menos un resto resistente al ensuciamiento.

2. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los restos fosfolípidos comprenden un componente seleccionado entre fosforil colina, fosforil serina, fosforil inositol, di-fosforil glicerol, fosforil etanolamina zwiteriónica, y combinaciones de los mismos.

3. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el polímero biodegradable comprende monómeros seleccionados entre metilmetacrilato (MMA), etilmetacrilato (EMA), butilmetacrilato (BMA), 2-etilhexilmetacrilato, laurilmetacrilato (LMA), hidroxil etil metacrilato (HEMA), PEG acrilato (PEGA), PEG metacrilato, 2-metacriloiloxietilfosforilcolina (MPC) y n-vinil pirrolidona (VP), ácido metacrílico (MA), ácido acrílico (AA), hidroxipropil metacrilato (HPMA), hidroxipropilmetacrilamida, 3-trimetilsililpropil metacrilato (TMSPMA), y combinaciones de los mismos.

4. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el polímero biodegradable comprende monómeros seleccionados entre glicólido, láctido, butirolactona, caprolactona, hidroxialcanoato, 3-hidroxibutirato, 4-hidroxibutirato, 3-hidroxivalerato, 3-hidroxihexanoato, y combinaciones de los mismos.

5. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el polímero biodegradable está seleccionado entre poliésteres, polihidroxialcanoatos (PHAs), poli(a-hidroxiácidos), poli(ß-hidroxiácidos) tal como poli(3-hidroxibutirato) (PHB), poli(3-hidroxibutirato-co-valerato) (PBBV), poli(3-hidroxipropionato (PHP), y poli(3-hidroxihexanoato) (PHH), poli(4-hidroxiácidos) tal como poli(4-hidroxibutirato), poli(4-hidroxivalerato) y poli(4-hidroxihexanoato), poli(hidroxivalerato), poli(éster amidas) que opcionalmente pueden contener alquilo; aminoácido; PEG y/o grupos alcohol; policaprolactona, poliláctido, poliglicólido, poli(láctido-co-glicólido), polidioxanona (PDS), poliortoéster, polianhidrido, poli(ácido glicólico-co-trimetileno carbonato), polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli(aminoácidos), policianoacrilatos, poli(trimetileno carbonato), poli(iminocarbonato), poli(tirosina carbonatos), policarbonatos, poli(tirosina arilatos), poliuretanos, copoli(éter-ésteres), polialquileno oxalatos, polifosfazenos, PHA-PEG, y combinaciones de los mismos.

6. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el polímero no degradable está seleccionado entre copolímero de etileno y alcohol vinílico (EVOH), poliuretanos, siliconas, poliésteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de etileno-alfaolefina, copolímeros tribloque de estireno-isobutileno-estireno, polímeros y copolímeros acrílicos, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo, cloruro de polivinilo, polivinil éteres, polivinil metil éter, haluros de polivinilideno, fluoruro de polivinilideno, cloruro de polivinilideno, polifluoroalquenos, poliperfluoroalquenos, poliacrilonitrilo, polivinil cetonas, polivinil aromáticos, poliestireno, ésteres de polivinilo, acetato de polivinilo, copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, copolímeros de etileno-metil metacrilato, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS, y copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poliamidas tales como Nilón 66 y policaprolactama, resinas alquídicas, polioximetilenos; poliimidas; poliéteres, resinas epoxi, rayón, rayón-triacetato, y combinaciones de los mismos.

7. Un polímero biocompatible de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un resto anti-trombógénico.

8. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el resto anti-trombógénico está seleccionado entre heparina, salicilato (aspirina), hirudina, flavonoides, donantes de NO, trombomodulina, péptido natriurético atrial (ANP), y combinaciones de los mismos.

9. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la heparina está unida al polímero mediante un espaciador PEG.

10. Un polímero biocompatible de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cadena principal polímera es capaz de degradación en componentes que son activos farmacológicamente y terapéuticos para el proceso de restenosis o trombosis sub-aguda.

11. Un polímero biocompatible de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la cadena principal polímera es PolyAspirin^TM.

12. Un polímero biocompatible de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el resto resistente al ensuciamiento está seleccionado entre PEG, óxidos de polialqueno, hidroxietilmetacrilato (HEMA), poli(n-propilmetacrilamida), poliestireno sulfonado, ácido hialurónico, poli(alcohol vinílico), poli(N-vinil-2-pirrolidona), dextrano sulfonado, y combinaciones de los mismos.

13. Un dispositivo implantable que comprende un recubrimiento que comprende un polímero biocompatible tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

14. Un dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el recubrimiento comprende además al menos un material biobenéfico seleccionado entre polímeros resistentes al ensuciamiento, restos anti-trombogénicos, y una combinación de los mismos.

15. Un dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el recubrimiento comprende además al menos un agente bioactivo.

16. Un dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicación 15, en el que al menos un agente bioactivo está seleccionado entre proteínas, péptidos, agentes anti-inflamatorios, antivirales, fármacos anticáncer, agentes anticoagulantes, depuradores de radicales libres, agentes anti-inflamatorios esteroideos, antibióticos, donantes de óxido nítrico, súper óxido dismutasas, mimetizadores de súper óxido dismutasas, agentes citostáticos, pro-fármacos de los mismos, co-fármacos de los mismos, y una combinación de los mismos.

17. Un dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicación 15, en el que al menos un agente bioactivo está seleccionado entre ABT-578, dexametasona, clobetasol, paclitaxel, estradiol, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (4-amino-TEMPO), 4-hidroxi-2,2,6,6,-tetrametilpiperidin-1-oxilo (TEMPOL), tacrolimus, sirolimus, derivados de sirolimus, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (EVEROLIMUS), 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etil]-rapamicina, y 40-O-tetrazol-rapamicina, y combinaciones de los mismos.

18. Un procedimiento de preparación de un polímero o copolímero que contiene un resto fosforil colina (PC) y un resto resistente al ensuciamiento, que comprende:

formación de un monómero o comonómero que comprende al menos un resto PC; polimerización del monómero o comonómero que comprende al menos un resto PC para formar el polímero o copolímero que contiene PC; y

mezclado o incorporación dentro de la cadena principal del polímero o copolímero que contiene PC de al menos un resto resistente al ensuciamiento.

19. Una composición de recubrimiento que comprende un polímero biocompatible tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

20. Un dispositivo implantable de acuerdo con la reivindicación 14, en el que los polímeros resistentes al ensuciamiento están seleccionados entre PEG, óxidos de polialqueno, hidroxietilmetacrilato (HEMA), poli(n-propilmetacrilamida), poliestireno sulfonado, ácido hialurónico, poli(alcohol vinílico), poli(N-vinil-2-pirrolidona), dextrano sulfonado, y combinaciones de los mismos, y los restos anti-trombogénicos están seleccionados entre heparina, salicilato (aspirina), hirudina, flavonoides, donantes de NO, trombomodulina, péptido natriurético atrial (ANP), y combinaciones de los mismos.