COMPOSICIONES DE DICLOFENACO INYECTABLES ESTABLES.

Una solución acuosa estable, que comprende:

(a) diclofenaco, una sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable, un complejo de inclusión de diclofenaco, o una combinación de los mismos;

(b) una ciclodextrina; y

(c) un antioxidante que estabiliza la solución, siendo dicho antioxidante una combinación de ácido etilendiaminotetraacético y N-acetil-cisteína

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07075004.

Solicitante: SHIMODA BIOTECH (PTY) LTD.

Nacionalidad solicitante: Sudáfrica.

Dirección: 152 CAPE ROAD, MILL PARK,PORT ELIZABETH, EASTERN CAPE.

Inventor/es: PENKLER, LAWRENCE, JOHN.

Fecha de Publicación: 7 de Abril de 2010.

Fecha Solicitud PCT: 30 de Noviembre de 2004.

Fecha Concesión Europea: 13 de Enero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K47/18B
A61K47/40 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Ciclodextrinas; Sus derivados.
A61K9/00M5

Clasificación PCT:

A61K47/18 A61K 47/00 […] › Aminas; Amidas; Ureas; Compuestos de amonio cuaternario; Aminoácidos; Oligopéptidos que tienen hasta cinco aminoácidos.
A61K47/20 A61K 47/00 […] › que contienen azufre, p. ej. dimetilsulfóxido [DMSO], docusato, lauril sulfato de sodio o ácidos amino-sulfónicos.
A61K47/40 A61K 47/00 […] › Ciclodextrinas; Sus derivados.
A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre.

Fragmento de la descripción:

Composiciones de diclofenaco inyectables estables.

Antecedentes de la invención

El diclofenaco es un medicamento antiinflamatorio no esteroídico (MAINE) que va a la cabeza. El medicamento ha estado en uso clínico durante más de dos décadas como un MAINE con actividad analgésica, antiinflamatoria y antipirética. Históricamente, el diclofenaco ha estado asociado principalmente con la gestión crónica de formas inflamatorias y degenerativas de reumatismo así como tratamiento de estados de salud musculoesqueléticos dolorosos, ataques agudos de gota, inflamación postoperatoria y postraumática dolorosa y del dolor que sigue a la cirugía dental. Para estos estados de salud, el medicamento ha estado disponible en comprimidos recubiertos entéricos de liberación retardada, comprimidos de liberación mantenida, supositorios y ampollas para inyección intramuscular estricta. Más recientemente, el diclofenaco se ha hecho disponible en preparaciones orales que actúan rápidamente para tratamiento a corto plazo de estados de salud agudos. Desde 1995, el diclofenaco sódico está disponible en el RU y Escandinavia como infusión intravenosa indicada en dolor postoperatorio moderado a severo o para la profilaxis del dolor postoperatorio.

Convencionalmente, las inyecciones de diclofenaco sódico formulado están limitadas a administración intramuscular. Esta limitación ha surgido no como consecuencia del perfil de seguridad intravenoso, sino principalmente debida a las propiedades físico-químicas del medicamento resumidas como sigue:

Mala solubilidad acuosa de la sal sódica - El diclofenaco tiene una tendencia particularmente alta a cristalizar de soluciones acuosas y orgánicas. Las soluciones físicamente estables que contengan al menos 25 mg/ml de diclofenaco sódico necesitan en uso de codisolventes solubilizadores potentes, tales como macrogoles y alcohol bencílico. Estos codisolventes tienen un perfil de seguridad intravenosa desfavorable y están asociados con secuelas venosas, alto potencial hemolítico y sensibilizador (véase el trabajo de Reed, K. V. et al., J. Par. Sci. Technol. 39(2) (1985) 64-68).
Susceptibilidad a la oxidación - La tendencia del diclofenaco a oxidarse en solución necesita formulación con antioxidantes, por ejemplo, sales de sulfito. En el producto intramuscular europeo comercial se usan normalmente antioxidantes tales como metabisulfito sódico o bisulfito sódico. Las sales de sulfito han estado implicadas en reacciones de hipersensibilidad graves que producen, por ejemplo, broncoconstricción (véase el trabajo de Gunnison, A. F. et al., CRC Critical Reviews in Toxicology 17(3) (1987) 185-214).
pH y osmolalidad - El elevado pH del producto comercializado (ca. 8,5) requerido para hacer soluble el diclofenaco sódico y la naturaleza hiperosmolar de la formulación contribuyen al malestar que se experimenta frecuentemente en el sitio de la inyección cuando se administra intramuscularmente.
Volumen de inyección - Debido a la mala solubilidad, el producto comercial se formula como 25 mg de diclofenaco sódico por mililitro. La dosificación recomendada es de 75 mg y, por lo tanto, el producto se da como una inyección intramuscular de 3 mililitros. Ésta está por encima del volumen recomendado de 2 mililitros para inyección intramuscular aceptado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos.

El documento US 5.679.660 expedido a Farmarc Nederland BV enseña un método de preparar una composición farmacéutica o veterinaria inyectable que comprende o diclofenaco o una sal del mismo y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina con una concentración preferida de diclofenaco de 25 mg por mililitro. Esta referencia describe un método mediante el cual se incrementó la solubilidad acuosa del diclofenaco con la ayuda de una ciclodextrina hasta el punto de que se podía formular en una formulación parenteral que contenía 75 mg de diclofenaco por 3 ml. El volumen de la formulación de 3 ml no es problemático con respecto a la vía de dosificación intravenosa, puesto que el medicamento se dará posiblemente por infusión, pero en lo que a la forma de dosificación intramuscular se refiere, un volumen de 3 ml no cumplirá con la aprobación de la FDA.

Se ha encontrado que las soluciones de diclofenaco sódico en 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina preparadas según el documento US 5.679.660 con una concentración de diclofenaco sódico de 25 mg por mililitro son estables durante hasta 12 meses a temperatura ambiente y al menos 24 meses en condiciones refrigeradas. Después de 12 meses a temperatura ambiente y 4 meses a temperatura elevada (por ejemplo, 40ºC), se produce la aparición de materia en partículas insoluble visible que progresa con el tiempo. Con el fin de satisfacer una vida útil en almacenamiento farmacéutico de 24 meses, el producto inyectable debería almacenarse bajo condiciones refrigeradas.

Un producto parenteral refrigerado, no obstante, tiene la desventaja de la molestia tras la inyección debida a la baja temperatura del producto inyectado asociado con el coste aumentado del almacenamiento del producto.

Es un objeto de esta invención crear una forma de dosificación parenteral de diclofenaco que combate las limitaciones anteriormente mencionadas y que se puede usar para administración tanto intramuscular como intravenosa.

Sumario de la invención

Según la invención, se crea una solución acuosa estable como la definida en la reivindicación 1.

La relación molar de diclofenaco a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina es preferiblemente 1:1,5 hasta 1:2,5, lo más preferiblemente 1:2.

Típicamente, la solución comprende 20 mg hasta 45 mg, preferiblemente mayor que 25 mg, lo más preferiblemente 37,5 mg de diclofenaco o sal de diclofenaco por mililitro de solución.

El ácido etilendiaminotetraacético puede comprender 0,05 hasta 1 mg, preferiblemente 0,5 mg, por mililitro de solución y la N-acetil-cisteína puede comprender 0,1 hasta 2 mg, preferiblemente 1 mg, por mililitro de solución.

Ventajosamente, la solución está en forma de una dosis unitaria que no excede de 2 mililitros.

Descripción detallada de la invención

El inventor ha encontrado una vía para preparar una solución acuosa que comprende o (a) diclofenaco o una sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable y una ciclodextrina, o (b) un complejo de inclusión de diclofenaco o una sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable y una ciclodextrina, o una mezcla de (a) y (b), que no sea sólo capaz de tener una concentración de diclofenaco o sal de diclofenaco mayor que 25 mg por mililitro de solución, sino que también sea estable y no necesite ser refrigerada cuando se envasa en jeringas pre-llenables de vidrio transparente. Con estable se quiere decir que la solución se puede almacenar durante al menos 12 meses a temperatura ambiente y al menos 6 meses a temperatura elevada (40ºC) sin la aparición de materia en partículas que sea visible al ojo.

Se ha encontrado que el uso de un antioxidante en forma de monotioglicerol (MTG) o una combinación de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y N-acetil-cisteína (NAC) no sólo aumenta la solubilidad del diclofenaco hasta el punto de que es posible disolver 75 mg de diclofenaco-ciclodextrina en un volumen final de 2 ml (lo que significa que la solubilidad del diclofenaco (que es un medicamento muy pobremente soluble en agua) se ha incrementado hasta un punto tal que se podría formular en un volumen final 33% menor que el propuesto en el documento US 5.679.660), sino que también estabiliza eficazmente la solución impidiendo la formación de materia en partículas a elevada temperatura en jeringas pre-llenables, ampollas y viales.

La solución se puede formular en forma de dosis unitaria, conteniendo cada dosis unitaria desde 10 mg hasta 150 mg de diclofenaco o sal de diclofenaco inclusive, más preferiblemente desde 25 mg hasta 75 mg inclusive, lo más preferiblemente 75 mg, en un volumen que no exceda de 2 mililitros.

La 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD) se selecciona de derivados con un grado de sustitución de entre 2,5 y 10 sustituyentes de hidroxipropilo por molécula de beta-ciclodextrina, más preferiblemente entre 3,5 y 8 sustituyentes de hidroxipropilo por molécula de beta-ciclodextrina. La relación molar de diclofenaco a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina es 1:1 hasta 1:10, más preferiblemente 1:1,5 hasta 1:2,5, lo más...

Reivindicaciones:

1. Una solución acuosa estable, que comprende:

(a) diclofenaco, una sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable, un complejo de inclusión de diclofenaco, o una combinación de los mismos;

(b) una ciclodextrina; y

(c) un antioxidante que estabiliza la solución, siendo dicho antioxidante una combinación de ácido etilendiaminotetraacético y N-acetil-cisteína.

2. Una solución según la reivindicación 1, en la que el ácido etilendiaminotetraacético está presente en una cantidad desde alrededor de 0,05 mg/ml hasta 1 mg/ml.

3. Una solución según la reivindicación 1, en la que el ácido etilendiaminotetraacético está presente en una cantidad de alrededor de 0,5 mg/ml.

4. Una solución según la reivindicación 1, en la que la N-acetil-cisteína está presente en una cantidad desde alrededor de 0,1 mg/ml hasta alrededor de 2 mg/ml.

5. Una solución según la reivindicación 1, en la que la N-acetil-cisteína está presente en una cantidad de alrededor de 1 mg/ml.

6. Una solución según la reivindicación 1, que comprende:

7. Una solución según la reivindicación 1, en la que la sal de diclofenaco es diclofenaco sódico.

8. Una solución según la reivindicación 1, en la que la ciclodextrina es 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.

9. Una solución según la reivindicación 8, en la que la relación molar de diclofenaco a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina es desde alrededor de 1:1 hasta alrededor de 1:10.

10. Una solución según la reivindicación 8, en la que la relación molar de diclofenaco a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina es 1:1,5 hasta 1:2,5.

11. Una solución según la reivindicación 1, en la que la relación molar de diclofenaco a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina es 1:2.

12. Una solución según la reivindicación 1, en la que el diclofenaco, la sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable, el complejo de inclusión de diclofenaco, o la combinación de los mismos está presente en una cantidad desde alrededor de 20 mg/ml hasta alrededor de 45 mg/ml.

13. Una solución según la reivindicación 1, en la que el diclofenaco, la sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable, el complejo de inclusión de diclofenaco, o la combinación de los mismos está presente en una cantidad mayor que alrededor de 25 mg/ml.

14. Una solución según la reivindicación 1, en la que el diclofenaco, la sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable, el complejo de inclusión de diclofenaco, o la combinación de los mismos está presente en una cantidad de alrededor de 37,5 mg/ml.

15. Una solución según la reivindicación 1, en forma de una dosis unitaria que no excede de alrededor de 2 mililitros.

16. Una solución según la reivindicación 1, en la que la composición se administra intramuscularmente.

17. Una solución según la reivindicación 1, en la que la composición se administra intravenosamente.

18. Una solución según la reivindicación 17, en la que la composición se administra intravenosamente por mezcla con fluidos de infusión sin dextrosa.

19. Una solución según la reivindicación 1, en la que la composición es estable cuando se almacena durante más de 12 meses a temperatura ambiente.

20. Una solución según la reivindicación 1, en la que la composición es estable cuando se almacena durante más de 4 meses a temperaturas elevadas.

21. Una solución según la reivindicación 1, en la que la composición se prepara en solución y se almacena en recipientes de vidrio transparentes.

22. Una solución según la reivindicación 1, en la que la composición es estable cuando se almacena durante más de 24 meses a temperatura ambiente.

23. El uso de una combinación de ácido etilendiaminotetraacético y N-acetil-cisteína para estabilizar una solución acuosa que comprende: diclofenaco, una sal de diclofenaco farmacéuticamente aceptable, un complejo de inclusión de diclofenaco, o una combinación de los mismos; y una ciclodextrina.

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