Uso de un compuesto de lipoxina en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento reestenosis,

teniendo el compuesto de lipoxina la fórmula

Análogos de lipoxina como nuevos inhibidores de la angiogénesis.

Solicitud relacionada

La presente solicitud reivindica prioridad de la Solicitud Provisional de EE.UU. Nº 60/272.931, presentada el 2 de marzo de 2001, titulada "A Novel Inhibitor of Angiogenesis: Aspirin-Triggered-15R Lipoxin A₄".

Antecedentes de la invención

La angiogénesis es un proceso fundamental por el que se forman nuevos capilares a partir de vasos sanguíneos existentes. Este proceso desempeña funciones importantes en los acontecimientos fisiológicos tales como la formación del cuerpo lúteo, el desarrollo del embrión y la curación de heridas, incluidas la recuperación de la isquemia del miocardio y de la úlcera péptica (1). El crecimiento no regulado de los vasos sanguíneos puede contribuir al daño tisular en una gran cantidad de enfermedades tales como la artritis, la diabetes y la progresión tumoral (2). Las células endoteliales son normalmente quiescentes y se activan durante la respuesta angiogénica. Tras la estimulación, las células endoteliales pueden degradar su membrana basal y la matriz extracelular proximal, migrar de manera direccional, posteriormente dividirse y organizarse para formar capilares funcionales envueltos por una nueva lámina basal (3).

Hay una cantidad creciente de evidencias que demuestran que el cambio angiogénico está regulado por el equilibrio neto entre reguladores positivos y negativos del crecimiento de nuevos capilares (2). La persistencia de la neovascularización requiere un medio proangiogénico, con la expresión de factores angiogénicos que supere a la de los factores angiostáticos. Una variedad de péptidos pueden influir en este equilibrio, incluidos factores mitogénicos tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (3), factores no mitogénicos (citocinas seleccionadas, quimiocinas CXC), y fragmentos internos de péptidos de angiostatina y endostatina (3). Ciertos eicosanoides también tienen potentes acciones biológicas en las células endoteliales. En conejos, PGE₂, PGR_2a, y prostacilina (PGI₂) estimulan la angiogénesis donde la serie E de prostaglandinas, en particular la PGE₁, es la más potente. PGE₂ es un potente inductor de la expresión de VEGF en fibroblastos sinoviales. Además de sus conocidas propiedades como vasodilatador y antiplaquetario, PGI₂ también puede inducir la expresión de genes de VEGF y la síntesis de proteínas (4).

Se ha informado recientemente que se requiere la actividad de la 12-lipooxigenasa y de uno de sus productos, 12(S)-HETE, para las respuestas angiogénicas (5), y que 12R-HETE derivado de P450 estimula la angiogénesis a través de NF-kB (6). El gen de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en las células endoteliales sufra una rápida regulación positiva por medio de varios factores de crecimiento así como por inductores de la angiogénesis (7). A lo largo de estas líneas, los resultados usando tres modelos de células endoteliales diferentes muestran que COX-2 es un componente esencial de la angiogénesis, al menos in vitro (8). Se ha implicado a los fármacos antiinflamatorios no esteroides tales como la aspirina (ASA) en la prevención de ciertos cánceres tales como los cánceres de pulmón y de colon (9, 10) que podría estar relacionada con la capacidad del ASA para reducir la angiogénesis (7).

El documento WO98/11049A desvela compuestos de 15-epi-lipoxina relacionados para inhibir la proliferación celular anormal tal como ocurre en la reestenosis, pero no desvela ninguno de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.

El documento US-A-6090944 desvela compuestos estructuralmente no relacionados para el tratamiento de reestenosis en virtud de su actividad de inhibición en anß3, anß5 y/o anß6, pero no desvela ningún uso de los compuestos mencionados en relación con el tratamiento de reestenosis.

El documento WO01/60778A desvela el uso de compuestos relacionados para tratar la inflamación arterial entre la que se menciona la reestenosis, pero no desvela ningún uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 en relación con el tratamiento de reestenosis.

Por consiguiente, existe necesidad de composiciones que prevengan la angiogénesis, que estén dirigidas hacia el proceso de enfermedad, tal que la angiogénesis se prevenga o inhiba fisiológicamente. También existe necesidad de composiciones que induzcan la angiogénesis en tejidos que carecen de los requisitos o requerimientos fisiológicos esenciales para ser sostenibles.

Sumario

Los estados proliferativos tales como la inflamación crónica, las enfermedades isquémicas y el cáncer con frecuencia están acompañados por intensa angiogénesis, un proceso muy instrumentado que implica el brote de vasos, la migración, proliferación y maduración de células endoteliales. Las lipoxinas inducidas por aspirina (ATL), los equivalentes enantioméricos 15R de las lipoxinas (LX), son mediadores endógenos generados durante las respuestas multicelulares que muestran potentes acciones inmunomoduladoras. Sorprendentemente, se ha descubierto que las LX, las ATL y más específicamente, los análogos estables de ATL, 15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-lipoxina A₄ (denominada ATL-1), LXA₄, 15-epi-LXA₄ y 15-R/S-metil, LXA₄ son potentes inhibidores de la angiogénesis. Por ejemplo, ATL-1, LXA₄, 15-epi-LXA₄ y 15-R/S-metil, LXA₄ todas inhibieron la proliferación celular endotelial en el intervalo de 1-10 nM en aproximadamente un 50% en células estimuladas con cualquier factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) a 3 ng/ml o leucotrieno D₄ (10 nM). Además, ATL-1 (en un intervalo de 10-100 nM) inhibió la quimiotaxis de células endoteliales inducida por VEGF (3 ng/ml). En un modelo de granuloma in vivo de angiogénesis inflamatoria, el tratamiento con ATL-1 (10 µg/ratón) redujo aproximadamente en un 50% el fenotipo angiogénico, como se evaluó tanto por formación de moldes vasculares como por fluorescencia. Juntos, estos resultados identificaron una nueva y potente acción previamente inadvertida de la 15-epi-LX inducida por la aspirina.

La presente invención se refiere al uso de compuestos de lipoxina según la reivindicación 1.

En el presente documento se desvelan procedimientos para la prevención, reducción o inhibición de la angiogénesis. El procedimiento se lleva a cabo por medio de la administración de una cantidad eficaz de LXA₄ y sus análogos, tales como 15-R/S metil, LXA₄, y sus sales, ésteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables a un sujeto que lo necesite. Como consecuencia de la acción del agente terapéutico, se previene o inhibe la angiogénesis en el sujeto.

En el presente documento se desvelan procedimientos para la prevención o inhibición de la angiogénesis. El procedimiento se lleva a cabo por medio de la administración de una cantidad eficaz de una lipoxina inducida por aspirina (ATL) (15-epi-LXA₄, tal como 15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-lipoxina A₄ (ATL-1)), y sus sales, ésteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables a un sujeto que lo necesite. Como consecuencia de la acción del agente terapéutico, se previene o inhibe la angiogénesis en el sujeto.

En el presente documento se desvelan procedimientos para la prevención o inhibición del crecimiento tisular de tumores sólidos que sufren neovacularización en un sujeto. El procedimiento se lleva a cabo por medio de la administración de una cantidad eficaz de una lipoxina inducida por aspirina (ATL) (15-epi-LXA₄, tal como 15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-lipoxina A₄ (ATL-1)), y sus sales, ésteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que lo necesite.

En el presente documento se desvelan procedimientos para la prevención o inhibición del crecimiento tisular de tumores sólidos que sufren neovacularización en un sujeto. El procedimiento se lleva a cabo por medio de la administración de una cantidad eficaz de LXA₄ y sus análogos, tales como 15-R/S metil, LXA₄, y sus sales, ésteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que lo necesite.

En el presente documento se desvelan procedimientos para inhibir o prevenir la presentación de neovacularización en un sujeto. El procedimiento se lleva a cabo por medio de la administración de una cantidad eficaz de LXA₄ y sus análogos, tales como 15-R/S metil, LXA₄, y sus sales,...

1. Uso de un compuesto de lipoxina en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento reestenosis, teniendo el compuesto de lipoxina la fórmula

en la que X es R₁, OR₁, o SR₁;

en la que R₁

(i) un átomo de hidrógeno;

(ii) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;

(iii) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono;

(iv) un aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono;

(v) fenilo;

(vi) fenilo sustituido

en el que Z_i, Z_ii, Z_iii, Z_iv y Z_v están seleccionados cada uno independientemente de -NO₂, -CN, -C(=O)-R₁, -SO₃H, un átomo de hidrógeno, halógeno, metilo, -OR_x, en el que R_x es de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e hidroxilo;

(vii) una molécula marcadora detectable; o

(viii) un alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono, inclusive;

en la que Q₁ es (C=O), SO₂ o (CN), a condición de que cuando Q₁ es CN, entonces X está ausente;

en la que R₄ es

(a) H;

(b) un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;

en la que R₅ es

en la que Z_i, Z_ii, Z_iii, Z_iv y Z_v están seleccionados cada uno independientemente de -NO₂, -CN, -C(=O)-R₁, -SO₃H, un átomo de hidrógeno, halógeno, metilo, -OR_x, en el que R_x es de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e hidroxilo o un grupo alquilo sustituido o insustituido, ramificado o no ramificado;

en la que R₆ es

(a) H;

(b) un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, de cadena lineal o ramificada;

en la que T es O o S, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto de lipoxina tiene la fórmula

en la que R₄, R₅, Q₁ y X son como se definen en la reivindicación 1.

3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que X es OR₁ en el que R₁ es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o una sal farmacéuticamente aceptable, Q₁ es C=O, R₂ y R₃, si están presentes, son átomos de hidrógeno, R₄ es un átomo de hidrógeno o un metilo, Q₃ y Q₄, si están presentes, son ambos O, R₆, si está presente, es un átomo de hidrógeno, Y₁, si está presente, es OH, T es O y R₅ es un fenilo sustituido,

en la que Z_i, Z_ii, Z_iii, Z_iv y Z_v están seleccionados cada uno independientemente de -NO₂, -CN, -C(=O)-R₁, -SO₃H, un átomo de hidrógeno, halógeno, metilo, -OR_x, en el que R_x es de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e hidroxilo.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto de lipoxina tiene la fórmula

en la que R₄, Q₁ y X son como se definen en la reivindicación 1.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que Q₁ es un carbonilo, X es un hidroxilo o un -OR, en el que R es un grupo alquilo, es decir, grupos metilo o etilo, y R₄ es un átomo de hidrógeno.