Vacuna del Nilo Occidental.

Una composición de vacuna para su uso en la prevención o alivio de encefalitis del Nilo Occidental en équidosque comprende un componente inmunogénicamente activo seleccionado entre el grupo que consiste en una cepaVM-2 del Virus del Nilo Occidental completo inactivado o muerto;

un adyuvante que comprende un aceiteinmunoestimulante; y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Vacuna del Nilo Occidental

La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de los Estados Unidos en trámite junto con la presente número de serie 60/308.334 presentada el 27 de julio de 2001.

Campo de la invención La presente invención se refiere a vacunas del Virus del Nilo Occidental y al uso de tales vacunas en la prevención o alivio de la encefalitis del Nilo Occidental en équidos, en particular caballos.

Antecedentes de la invención Conocido como Flavivirus, el virus del Nilo Occidental se identificó por primera vez en 1937 en África y se encontró por primera vez en América del Norte en 1999. Las aves migratorias se consideran el medio principal mediante el cual se propaga la infección dentro de y entre países. El virus se transmite mediante mosquitos que han adquirido la infección alimentándose de aves virémicas. Después el virus se amplifica durante periodos de alimentación con sangre de mosquitos adultos. Los mosquitos infectados posteriormente transmiten el virus a seres humanos y animales cuando se alimentan de los mismos.

El virus del Nilo Occidental es el agente causal de la enfermedad del Virus del Nilo Occidental, particularmente encefalitis del Nilo Occidental, principalmente en seres humanos, otros mamíferos y aves. Una preocupación principal es la carencia de un tratamiento eficaz para la enfermedad del Nilo Occidental. Se usan fármacos antiinflamatorios para combatir la inflamación de los tejidos del sistema nervioso central, pero más allá de esto no está disponible una intervención médica. Tampoco se cree que exista una vacuna adecuada conocida para evitar la infección. Hasta la fecha, la prevención del contacto con portadores parece ser el único medio para controlar el virus del Nilo Occidental.

Los científicos creen que el virus del Nilo Occidental sigue el mismo patrón de infección observado con otros virus transmitidos por mosquitos. Cuando un mosquito infectado pica a un équido, el virus entra en la piel o tejidos inmediatamente por debajo del sitio de la picadura, donde se recoge por la circulación. El virus se puede multiplicar en el torrente sanguíneo y el équido puede desarrollar fiebre, la cual con frecuencia no se detecta debido a que no existen otros signos de enfermedad al mismo tiempo. Sin embargo, una vez que el virus ha invadido el sistema nervioso, aparecen signos clínicos dentro de uno a tres días. Los équidos más afectados, tales como caballos, muestran en primer lugar signos de debilidad o parálisis posterior y mala coordinación. Los cambios físicos pueden estar acompañados de depresión y cambios del comportamiento relacionados. En casos graves, se pueden desarrollar temblores, convulsiones, movimientos de pedaleo de las extremidades y parálisis. También se han observado problemas neurológicos graves y mortalidad. Hasta la fecha, no está disponible ninguna vacuna que se conozca que evite la infección por virus del Nilo Occidental en équidos; y el único medio para controlar el virus del Nilo Occidental parece ser la prevención del contacto con un portador.

Por lo tanto, existe una necesidad de medios seguros y eficaces para controlar la propagación del virus del Nilo Occidental en équidos. En particular existe la necesidad de una vacuna que sea lo suficientemente segura como para ser adecuada para administración incluso a yeguas preñadas sin efectos secundarios. También se necesita una vacuna capaz de prevenir o aliviar la enfermedad del Virus del Nilo Occidental, particularmente encefalitis del Nilo Occidental en équidos.

Sumario de la invención La presente invención proporciona una composición de vacuna para su uso en la prevención o alivio de la encefalitis del Nilo Occidental en équidos que comprende: un componente inmunogénicamente activo seleccionado entre el grupo que consiste en una cepa VM-2 del virus del Nilo Occidental completo inactivado o muerto; un adyuvante, que comprende un aceite inmunoestimulante; y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona además una vacuna del virus del Nilo Occidental adecuada para su uso en caballos que comprende un componente inmunogénicamente activo seleccionado entre el grupo que consiste en una cepa VM-2 del virus del Nilo Occidental completo inactivado o muerto; un adyuvante que comprende un aceite inmunoestimulante y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una realización adicional de la invención la composición de vacuna comprende al menos 1 x 104 DICT50 por dosis unitaria de virus del Nilo Occidental inactivado y del 4% al 10% v/v de un adyuvante que comprende del 1 al 3% de copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, del 2 al 6% de escualeno y del 0, 1 al 0, 5% de monooleato de polioxietileno sorbitán.

Se proporciona además una vacuna del virus del Nilo Occidental segura y eficaz para équidos, que comprende al menos 1 X 106 DICT50 por dosis unitaria del virus del Nilo Occidental muerto o inactivado y al menos el 1% v/v de un adyuvante que comprende al menos un aceite metabolizable y al menos un agente humectante o de dispersión.

Una realización particularmente preferida de la invención es una composición de vacuna para caballos, que comprende al menos dos unidades de dosificación de virus del Nilo Occidental muerto o inactivado, en el que dicha unidad de dosificación comprende de 0, 5 a 5 mililitros de una composición que contiene al menos 5 X 107 ACID50 de dicho virus y del 1 al 10% v/v de un adyuvante, comprendiendo dicho adyuvante al menos un aceite metabolizable y al menos dos tensioactivos no iónicos y en la que además dicha unidad de dosificación comprende un vehículo farmacológicamente aceptable.

Adicionalmente, los objetos y características de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada y las reivindicaciones expuestas en la presente memoria más adelante.

Descripción detallada de la invención En general, el problema en el diseño de una vacuna nueva es que una vacuna de virus vivo puede carecer potencialmente de seguridad suficiente en un huésped diana dado y que una vacuna de virus muerto o inactivado puede carecer potencialmente de la capacidad de estimular una respuesta inmunológica suficientemente eficaz. Comúnmente se usa un adyuvante o un compuesto inmunogénicamente estimulante en combinación con un virus muerto o inactivado en una composición de vacuna para obtener eficacia aceptable. Sin embargo, la seguridad del huésped diana con frecuencia está comprometida mediante la adición de un adyuvante. Por ejemplo, se conoce que muchas veces animales gestantes tienen un índice significativamente más elevado de aborto involuntario después de administrarse una vacuna de virus muerto o inactivado que contiene un adyuvante.

Ahora se ha observado que cuando se usa un adyuvante adecuado, por ejemplo, un aceite metabolizable tal como aceite SP en combinación con un componente inmunogénicamente activo como se describe en la presente memoria, la composición de vacuna del Nilo Occidental resultante se vuelve más segura para su uso y es particularmente útil en équidos, particularmente caballos e incluso para su uso en yeguas preñadas, a la vez que demuestra también una eficacia importante. Por tanto, la invención consigue los objetivos simultáneos de una inmunización eficaz y de seguridad, especialmente para animales gestantes.

Una composición de vacuna segura y eficaz comprende: un componente inmunogénicamente activo seleccionado entre el grupo que consiste en un virus del Nilo Occidental completo inactivado o muerto; un adyuvante que comprende un aceite inmunoestimulante; y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta composición de vacuna se puede administrar de forma segura y eficaz a équidos, tales como caballos, burros, asnos, etc. La composición de vacuna es particularmente adecuada para caballos, para prevenir o aliviar la enfermedad del virus del Nilo Occidental tal como encefalitis.

El virus del Nilo Occidental completo se puede aislar a partir de animales infectados usando técnicas convencionales. Las muestras del virus también se pueden obtener a partir de colecciones de cultivo de tejido que mantienen un depósito de organismos tal como el Nilo Occidental. En la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) , por ejemplo, el virus del Nilo Occidental se ha depositado con los Nº de ATCC VR-82, VR-1267 y VR-1267 AF.

El virus del Nilo Occidental completo se puede usar muerto o inactivado mediante medios de inactivación convencionales, por ejemplo, inactivación química usando agentes de inactivación químicos tales como etilenoimina binaria, beta-propiolactona, formalina, glutaraldehído, dodecil sulfato de sodio o similares... [Seguir leyendo]

1. Una composición de vacuna para su uso en la prevención o alivio de encefalitis del Nilo Occidental en équidos que comprende un componente inmunogénicamente activo seleccionado entre el grupo que consiste en una cepa VM-2 del Virus del Nilo Occidental completo inactivado o muerto; un adyuvante que comprende un aceite inmunoestimulante; y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el componente inmunogénicamente activo es un Virus del Nilo Occidental completo inactivado.

3. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el adyuvante comprende del 0, 1 al 50% v/v de la composición de vacuna.

4. La composición de vacuna de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el adyuvante comprende un aceite metabolizable.

5. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 4 para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el adyuvante comprende del 1 al 50% v/v de aceite metabolizable.

6. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 4 o 5 para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en la que el aceite metabolizable es escualeno.

7. La composición de vacuna de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el adyuvante comprende además uno o más agentes humectantes y/o agentes de dispersión.

8. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que los agentes humectantes y/o agentes de dispersión comprenden del 0, 1 al 25% v/v del adyuvante.

9. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 7 u 8 para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en la que dichos agentes humectantes o de dispersión son tensioactivos no iónicos.

10. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dichos tensioactivos no iónicos son seleccionados entre el grupo que consiste en copolímeros de bloque de polioxietileno/polioxipropileno y ésteres de polioxietileno.

11. La composición de vacuna de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que dicho componente inmunogénicamente activo está presente en cantidad suficiente para proporcionar de 1 x 104 DICT50 a 5 x 108 DICT50 por dosis unitaria de la composición de vacuna.

12. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 11 para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicho componente inmunogénicamente activo está presente en cantidad suficiente para proporcionar al menos 1 x 106 DICT50 por dosis unitaria.

13. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende 5 x 107 DICT50 de dicho virus.

14. La composición de vacuna de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, comprendiendo además un componente de vacuna dirigido frente a uno o más virus de rabia, virus de encefalitis equina Oriental, virus de encefalitis equina Occidental, virus de encefalitis equina Venezolana, virus de herpes equino tal como EHV-1 o EHV-4, Ehrlichia risticii, Streptococcus equi, toxoide tetánico, virus de influenza equina (VIE) , virus de rinoneumonitis Oriental, Occidental y Venezolana.

15. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: al menos 1 x 104 DICT50 por dosis unitaria de virus del Nilo Occidental inactivado; y del 4% al 10% v/v de un adyuvante que comprende del 1 al 3% de copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, del 2 al 6% de escualeno y del 0, 1 al 0, 5% de monooleato de polioxietileno sorbitán.

16. La composición de vacuna de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que es formulada en al menos dos unidades de dosificación.

17. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 16 para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en la que una primera unidad de dosificación es administrada ocho semanas antes de la exposición potencial al virus y una segunda unidad de dosificación es administrada de tres a cinco semanas antes de la exposición potencial del animal tratado.

18. La composición de vacuna de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que la composición es proporcionada en una o más unidades de

dosificación de 0, 5 a 5 ml de la composición.

19. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende al menos 1 x 106 DICT50 por dosis unitaria de virus del Nilo Occidental muerto o inactivado y al menos el 1% v/v de un adyuvante que comprende al menos un aceite metabolizable y al menos un agente humectante o de dispersión.

20. La composición de vacuna de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que dichos équidos son caballos.

21. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 20 para su uso de acuerdo con la reivindicación 20, en la que dichos caballos son yeguas preñadas.

22. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 21 para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, en la que dicha composición de vacuna es administrada por vía parenteral.

23. La composición de vacuna de acuerdo con la reivindicación 22 para su uso de acuerdo con la reivindicación 22, en la que dicha composición de vacuna es administrada por vía intramuscular.

24. La composición de vacuna de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para su uso de acuerdo con

cualquier reivindicación precedente, en la que la composición de vacuna proporciona prevención o alivio de encefalitis del Nilo Occidental en équidos durante al menos 1 año.

25. El uso de un componente inmunogénicamente activo seleccionado entre el grupo que consiste en una cepa VM2 del virus del Nilo Occidental completo inactivado o muerto, un adyuvante que comprende un aceite inmunoestimulante; y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la preparación de una composición de vacuna como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para su uso en la prevención o alivio de enfermedad en équidos causada por virus del Nilo Occidental.