Usos terapéuticos de anticuerpos monoclonales contra el receptor de tipo 1 de la angiotensina II.
Un anticuerpo monoclonal que se une a un péptido consistente en la secuenciaEDGTKRIQDDpara su uso en el tratamiento del cáncer.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2003/003758.
Solicitante: QUEEN MARY & WESTFIELD COLLEGE.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: Mile End Road London E1 4NS REINO UNIDO.
Inventor/es: VINSON, GAVIN, PAUL, PUDDEFOOT,John Richard, BARKER,Stewart.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › que provienen de animales; que provienen de humanos.
- A61K39/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
- A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- A61K47/48
- C07K14/72 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › para hormonas.
- C07K16/28 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
- C07K7/06 C07K […] › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › con 5 a 11 aminoácidos.
PDF original: ES-2385976_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Usos terapéuticos de anticuerpos monoclonales contra el receptor de tipo 1 de la angiotensina II
La presente invención se refiere a usos terapéuticos de anticuerpos monoclonales contra el receptor de tipo 1 de la angiotensina II, en particular en el tratamiento del cáncer.
La angiotensina II juega un papel central en la homeostasis de los electrolitos en mamíferos y en el control de la presión sanguínea (Peach Physiol. Rev 57 313-370 (1977) ; Vinson y col., "The Adrenal Cortex", Prentice Hall, Englefield Heights (1992) ) . Se han reconocido dos tipos principales de receptores de la angiotensina II, denominados tipos 1 y 2 (AT1 y AT2) , pero la mayoría de las bien conocidas acciones de la angiotensina II se producen a través del subtipo AT1 (Herblin y col., Am. J. Hypertens. 4 2995-302S (1991) ; Ouali y col., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 43 271-280 (1992) ) .
Se ha usado un anticuerpo monoclonal, 6313/G2, contra el subtipo de receptor AT1 (Barker y col., J. Mol. Endocrinol. 11241-245 (1993) ) para estudiar la distribución del receptor (Vinson y col., Mol. Med Today 1 35-38 (1995) ) . El anticuerpo monoclonal se ha sugerido para su uso como agente terapéutico para controlar la vasoconstricción, por ejemplo, en el tratamiento de la hipertensión o de contracciones uterinas.
El anticuerpo se ha usado como un agente específico de imagen en varios tejidos, por ejemplo, cáncer de laringe (Marsigliante y col., Cancer Letters 110 19-27 (1996) ) , de riñón (Harrison-Bernard y col., Am. J. Physiol. 42 F170-F177 (1997) ; Cheng y col., Am. J. Physiol. 43 F10-F17 (1998) ) y de cerebro (Yang y col., J. Neuroscience 17 16601669 (1997) ) . Se ha demostrado que el anticuerpo bloquea la internalización del receptor AT1 inducida por la angiotensina II y la activación de la PKC, pero por el contrario promueve la respuesta al calcio (Kapas y col., Biochem. Biophys. Res. Comm. 204 1292-1298 (1994; Vinson y col., J. Endocrinol. 141 R5-R9 (1994) ) . Se ha informado de la presencia de los receptores AT1 y AT2 en los tumores de mama con una producción local de angiotensina (Inwang y col., Brit. J. Cancer 75 1279-1283 (1997) ; Tahmasebi y col., Eur. J. Cancer 34 1777-1782 (1998) ) .
El anticuerpo monoclonal 6313/G2 es secretado por una línea celular de hibridoma depositada el 21 de julio de 1993 en la Colección Europea de Cultivos Celulares Animales (European Collection of Animal Cell Cultures, ECACC) , Porton Down, Reino Unido, bajo el tratado de Budapest, y designado mediante el número de acceso 93072117. El depósito fue realizado por el Dr. Gavin P Vinson y el Dr. Stewart Barker, Departamento de Bioquímica, Queen Mar y & Westfield College, Mile End Road, Londres E1 4NS. El depositante ha autorizado al solicitante a mencionar el material depositado en la solicitud y ha dado su consentimiento incondicional e irrevocable para que el material depositado se haga disponible al público según la Norma 28 (1) (d) de la Convención Europea de Patentes La línea celular de hibridoma produce un anticuerpo que se une específicamente a los residuos de aminoácidos 8 a 17 del receptor AT1 del músculo liso vascular de rata, cuya secuencia también se encuentra en el receptor AT1 de células humanas y bovinas. El epítopo de la secuencia es como sigue:
EDGIKRIQDD
O, alternativamente expresado como, NH2-Glu-Asp-Gly-Ile-Lys-Arg-Ile-Gln-Asp-Asp-COOH
Ahora se ha averiguado sorprendentemente que los anticuerpos monoclonales contra la secuencia peptídica que comprende la secuencia N-terminal del receptor de la angiotensina II de tipo 1 tienen usos terapéuticos adicionales en ciertas dolencias médicas en las que dichos usos no habían sido sugeridos o mostrados previamente. Adicionalmente, estos efectos terapéuticos se observan en la capacidad de los anticuerpos monoclonales de bloquear las acciones perjudiciales de la angiotensina II en las dolencias médicas aludidas, conservando las acciones beneficiosas de la molécula. Ahora se ha comprendido un importante papel funcional para la secuencia Nterminal completa.
Según un primer aspecto de la invención se prevé un anticuerpo monoclonal que se une a un péptido consistente en la secuencia EDGIKRIQDD
para su uso en el tratamiento del cáncer.
Este aspecto de la invención también se extiende al uso del anticuerpo monoclonal que se une a un péptido consistente en la secuencia
EDGIKRIQDD
en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
En lo anterior, y a lo largo de esta memoria descriptiva, los residuos de aminoácidos están designados por la nomenclatura habitual de letra única de la IUPAC. Las designaciones de letra única pueden correlacionarse con las clásicas designaciones de tres letras de los residuos de aminoácidos como sigue:
A = Ala G = Gly M = Met S = Ser C = Cys H = His N = Asn T = Thr D = Asp I = Ile P = Pro V = Val E = Glu K = Lys Q = Gln W= Trp
F = Phe L = Leu R = Arg Y = Tyr Según se usa en este documento, el término "péptido" incluye un oligopéptido o un polipéptido, y estos términos pueden usarse de forma intercambiable.
En este documento también se describe el uso de un anticuerpo monoclonal contra una secuencia peptídica que comprende la secuencia de aminoácidos:
EDGIKRIQDD
O un fragmento activo de la misma y/o un mutante conservativo de la misma. Esta secuencia se toma a partir de la secuencia del receptor de tipo 1 de la angiotensina II de rata, residuos 8 a 17. Las sustituciones conservativas en este fragmento serían D para E, E para D, A para G, L o I, R para K, K para R, N para Q, o cualquier combinación de estas.
La secuencia EDGIKRIQDD está completamente conservada al 100% entre las especies humana, chimpancé, murina (AT1b) y (AT1 b) , bovina, canina, ovina, conejo y rata (AT1b) . Las variaciones se observan en el residuo 8 para la cobaya, que tiene Q, la rata (AT1a) que tiene D y el jerbo, que tiene D. Las homologías de secuencia para estas especies para la región completa 1 a 45 de la secuencia N-terminal se muestran en la Figura 9.
Consecuentemente, una secuencia consenso preferida para el péptido correspondiente a los residuos 8 a 17 del receptor de tipo 1 de la angiotensina II tiene la estructura:
EDGIKRIQDD
en la que los siguientes residuos pueden ser cada uno independientemente como sigue: el residuo 8 puede ser E, D
o Q, el residuo 9 puede ser D o E, el residuo 10 puede ser G o A, el residuo 11 puede ser I o A, el residuo 12 puede ser K o R, el residuo 13 puede ser R o K, el residuo 14 puede ser I o A, el residuo 15 puede ser Q o N, y los residuos 16 y 17 pueden ser D o E.
El péptido será generalmente antigénico y capaz de estimular la producción de anticuerpos que, cuando se administran, pueden usarse en el tratamiento del cáncer.
Los péptidos y otras moléculas usadas para preparar anticuerpos monoclonales para su uso según la invención pueden ser transformados en antigénicos, o presentados en una variedad de formas. Preferiblemente una región antigénica (tal como un fragmento o subfragmento peptídico) de una molécula según la invención contendrá la secuencia de aminoácidos de elección unida a un péptido o proteína portadora. Generalmente se prefiere tener una pluralidad, por ejemplo, de 5 a 10, copias de una secuencia peptídica (por ejemplo, una o más de las secuencias anteriores) unidas al portador. El portador puede ser por conveniencia generalmente una proteína grande, que es inerte en el sentido material, y que deriva de una especie o género diferente al que está asociado con la hormona de crecimiento natural. Algunos ejemplos de portadores incluyen albúminas tales como la albúmina sérica humana, la albúmina sérica bovina o la ovoalbúmina (aunque probablemente no muchos péptidos serán capaces de ser portados en este último caso) . Alternativamente puede usarse hemocianina de lapa californiana. El portador procederá generalmente preferiblemente de una especie diferente a aquella en la que se basa el fragmento.
No es esencial que las secuencias peptídicas según se describió anteriormente estén unidas a albúminas: pueden estar unidas a otras macromoléculas tales como º-galactosidasa, especialmente de origen bacteriano.
También se describen en este documento anticuerpos monoclonales contra moléculas que son péptidos o que tienen regiones peptídicas que comparten una secuencia de homología sustancial... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un anticuerpo monoclonal que se une a un péptido consistente en la secuencia EDGTKRIQDD para su uso en el tratamiento del cáncer.
2. Un anticuerpo monoclonal para su uso según se reivindica en la reivindicación 1, en el que el anticuerpo monoclonal se crea contra el péptido EDGIKRIQDD.
3. Un anticuerpo monoclonal para su uso según se reivindica en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en el que el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo humanizado.
4. Un anticuerpo monoclonal para su uso según se reivindica en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en el que el anticuerpo monoclonal es 6313/G2 producido mediante la línea celular de hibridoma designada por el número de acceso 93072117 de la Colección Europea de Cultivos Celulares Animales (ECACC) .
5. Un péptido según se define en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del cáncer.
6. Una composición de vacuna que comprende un péptido según se define en la reivindicación 1 para su uso en el 15 tratamiento del cáncer.
7. Una composición de vacuna para su uso según se reivindica en la reivindicación 6, en la que el péptido está conjugado con una proteína portadora.
8. El uso de un anticuerpo monoclonal que se une a un péptido consistente en la secuencia
EDGIKRIQDD 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
9. Un uso según se reivindica en la reivindicación 8, en el que el anticuerpo monoclonal se crea contra el péptido EDGIKRIQDD.
10. Un uso según se reivindica en la reivindicación 8 o en la reivindicación 9, en el que el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo humanizado.
11. Un uso según se reivindica en la reivindicación 8 o en la reivindicación 9, en el que el anticuerpo monoclonal es 6313/G2 producido mediante la línea celular de hibridoma designada por el número de acceso 93072117 de la ECACC.
12. El uso de un péptido según se define en la reivindicación 1 o de una composición de vacuna que comprende un péptido según se define en la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
13. Un uso según se reivindica en la reivindicación 12, en el que el péptido está conjugado con una proteína portadora.
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