Uso del butanoato de 4-[etil(dimetil)amonio)] en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.

El butanoato de 4-[etil(dimetil)amonio] **Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/065924.

Solicitante: GRINDEKS, A JOINT STOCK COMPANY.

Inventor/es: KALVINS,IVARS, DAMBROVA,MAIJA, LOZA,EINARS, LIEPINS,EDGARS, PUGOVICS,OSVALDS, VILSKERSTS,REINIS, KUKA,JANIS, GRINBERGA,SOLVEIGA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/10 (para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo... > C07C229/12 (a átomos de carbono de estructuras carbonadas acíclicas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/14 (Compuestos del amonio cuaternario, p. ej. edrofonium, colina (betaína A61K 31/205))

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Fragmento de la descripción:

Uso del butanoato de 4-[etil(dimetil)amonio)] en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular Campo técnico

La presente Invención se refiere a un compuesto nuevo el butanoato de 4-[etil(dimetil)amonio], y a un método de preparación del mismo (compuesto de fórmula 5)

La presente Invención se refiere también al uso del butanoato de 4-[etil (dimetil) amonio] en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular.

Fundamento de la Invención

Las enfermedades cardiovasculares (CVDs) son un grupo de trastornos del corazón o disfunciones cardíacas y de los vasos sanguíneos.

Unos 16,7 millones aproximadamente, o sea un 29,2% del número total de muertes, se atribuye a las diversas formas de enfermedad cardiovascular (CVD).

El Infarto de miocardio (ataque cardíaco) es un resultado serio de la enfermedad coronaria. El infarto de miocardio (IM) es la necrosis Irreversible del músculo cardíaco debida a una isquemia prolongada. Un ataque cardíaco o infarto de miocardio es una urgencia médica en la cual se Interrumpe de repente el suministro de sangre al corazón o bien se reduce seriamente, lo que hace que el músculo se muera por falta de oxígeno. Más de 1,1 millón de personas sufre un ataque al corazón (infarto de miocardio) cada año y para muchos de ellos, el ataque al corazón es su primer síntoma de enfermedad coronaria. Un ataque al corazón puede ser suficientemente grave como para causar la muerte o puede ser silencioso. Una de cada cinco personas tiene únicamente síntomas leves o bien ningún síntoma y el ataque al corazón únicamente se descubre mediante una electrocardiografía rutinaria efectuado poco tiempo después.

Un ataque al corazón (infarto de miocardio) es causado generalmente por un coágulo sanguíneo que bloquea una arteria del corazón. Frecuentemente la arteria ya se ha estrechado debido a los depósitos de grasa en sus paredes. Estos depósitos pueden desgarrarse o bien abrirse, reduciendo el flujo de sangre y liberando sustancias que harán que las plaquetas de la sangre se vuelvan pegajosas y adherentes y exista una mayor probabilidad de la formación de coágulos. A veces se forma un coágulo dentro mismo del corazón, que luego se queda adherido a una arteria que alimenta el corazón. Un espasmo es una de estas arterias que hace que la sangre deje de circular.

La y-butirobetaina, a partir de la cual el organismo mamario sintetiza la carnitina, se caracterizó inicialmente como una sustancia tóxica que acelera la respiración, causa salivación y secreción de lágrimas, dilatación de pupilas, vasoconstricción y para el corazón en la diástole (LINNEWEH, W. Gamma-butyrobetain, Crotonbetain und Carnitin ¡m tlerlschen Stoffwechsel, Hoppe-Seylers Zeitschrift für physiologische Chemie, 1929, vol. 181, p.42-53). Al mismo tiempo, en los últimos informes otros autores corroboraban que la y-butirobetaina es extremadamente poco tóxica (LD5>7 mg/kg, s.c) ROTZSCH. W. Über die Toxicitát des Carnitins und einiger verwandter Stoffe. Acta biol. Med. Germ.,1959, vol.3, p.28-36.

En la literatura sobre la y-butirobetaina no sustituida, los efectos cardiovasculares fallan. Esto queda plasmado por HOSEIN, E.A. Pharmacological actions of y-butirobetaina. Nature 1959, vol. 183, p. 328-329, donde se indica que la y-butirobetaina es una sustancia similar a la acetilcolina con una acción prolongada. Sin embargo, posteriormente los mismos autores informaban que debido a un error se había empleado el éster metílico de la y-butirobetaina que de hecho posee unas propiedades colinérgicas. Contrariamente a lo indicado, la y-butirobetaina se caracterizaba por ser una sustancia Inerte desde el punto de vista farmacológico (HOSEIN, E.A.. Isolation and probable functions of betaine esters in brain metabolism Nature 196, vol. 187, p.321-322)

Como compuestos afines desde el punto de vista estructural al butanoato de 4-[etil (dimetil) amonio] se han descrito los siguientes:

En GB 1238868 A 14.7.1971, se habla de betaínas como el butanoato de 4-[tr¡metilamonio], utilizadas para polímeros. Sin embargo no se mencionan propiedades farmacológicas de estas betainas;

En US 597326 A (XEROX CORP) 26.1.1999, se informa sobre el butanoato de 4-[trimetilamonio] y el propionato de 3-[dietil(metil)amonio] en su aplicación a las composiciones de tinta;

En LLOYD ANDREW, et al. A comparison of glycine, sarcosine, N,N-dimethylglycine,glycinebetaine and N- modified betaines as liposome cryoprotectants, Journal of pharmacy and pharmacology, 1992, vol. 44, n°.6, p.57-511 se informa sobre el acetato de 2-[etil(dimetil)amonio] utilizado como crioprotector para los liposomas ;

En DAVID B., THOMAS et al. Synthesis, Characterization and Aqueous Solution Behaviour of Electrolyte and pH-responsive carboxybetaine-containing cyclopolymers. Macromolecules. 23, vol. 36, p.971-9715, se informa sobre el butanoato de 4-[dialil(metil)amonio] y su síntesis a partir de N,N-dialil-N-metilamonio y 4-bromobutanoato de etilo. El ácido libre se obtiene a partir del áster en una segunda etapa usando la resina de intercambio iónico Amberlite. El producto se utiliza como producto intermedio para sintetizar polímeros;

En Prelog V. 193, vol.2, p.712-722 se informaba sobre la síntesis del butanoato de 4-trimetilamonio a partir del butanoato de 4-dimetilamonio y del ioduro de metilo;

El butanoato de 4-trimetilamonio y su síntesis a partir de trimetilamina y de 4-bromobutanoato de etilo se ha descrito en JP 2996766 (KONAN GAKUEN) 7.5.29. El ácido libre se obtiene a partir del áster en una segunda etapa usando la resina de intercambio iónico Amberlite;

- En WO 28/55843 A (KALVINSH IVARS; CHERNOBROVIJS ALEKSANDRS; VARACHEVA LAR ISA; PUGOVICHS OSVALDS) 15.5.28 se ha descrito el butanoato de 4-trimetilamonio y su síntesis, que se iniciaba a partir del áster correspondiente y utilizando la solución de KOH.

En CA 25894 A (VIVIER CANADA INC) 2.11.26 se informaba sobre las betainas como el butanoato de 4-trimetilamonio y su uso como medicamento para acelerar la síntesis del colágeno;

- La US 5965615 A (TAIHO PHARMACEUTICAL CO LTD; VALSTS ZINATNISKA IESTADE BEZP) 12.1.1999 informaba sobre el butanoato de 4-trimetilamonio y su uso como medicamento para el tratamiento del trastorno metabólico del miocardio y el mismo compuesto se ofrecía en la patente americana 27191381 A (CONCERT PHARMACEUTICALS INC) 16.8.27 para el tratamiento del infarto de miocardio.

El dihidrato del propionato del 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) se conoce como un compuesto con propiedades cardioprotectoras (esta sustancia se conoce por el nombre internacional patentado de Meldonium). El propionato del 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) se ha descrito en la patente US 4481218 (INST ORGANICHESKOGO SINTEZA) así como en la US 4451485 A (INSTITU ORCH SINTEZA AKADEMII) 29.5.1984

Es bien sabido que el dihidrato del propionato de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio se utiliza ampliamente para controlar el cociente de concentración de carnitina y gama-butirobetaina y como consecuencia de ello la velocidad de beta- oxidación de los ácidos grasos en el cuerpo (DAMBROVA M., LIEPINSH E., KALVINSH l.l. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect. Trends in Cardiovascular Medicine., 22, vol. 12, n° 6, p.275-279.

Debido a estas propiedades, el Meldonium se utiliza ampliamente en medicina como un fármaco anti-isquémico, protector del estrés y cardioprotector en el tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares y otras patologías que incluyen la isquemia tisular (KARPOV R.S., KOSHELSKAYA O.A., VRUBLEVSKY A.V., SOKOLOV A.A., TEPLYAKOV A.T., SKARDA I., DZERVE V., KLINTSARE D., VITOLS A., KALNINS U., KALVINSH I., MATVEYA L., URBANE D. Clinical Efficacy and Safety of Mildronate in Patients with ischemic heart disease... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1.

El butanoato de 4-[etil(d¡met¡l)amonio]

^ 5

2.

Un proceso para preparar el butanoato de 4-[etil(d¡met¡l)amonio] consiste en:

a) Añadir bromuro de etilo a butanoato de 4-(dimet¡lamonio) en acetona para fabricar el bromuro de N-etil-

4-metox¡-N,N-dimet¡l-4-oxo-1-butanam¡n¡o;

b) Tratar el bromuro de N-et¡l-4-metoxi-N,N-d¡met¡l-4-oxo-1-butanaminio con una solución de hidróxido de potasio en etanol para obtener el compuesto deseado de butanoato de 4-[etil(dimetil)amonio].

3.

Un proceso para preparar butanoato de 4-[etil(d¡metil)amonio] que consiste en:

a) Añadir carbonato potásico y bromoetano a cloruro de 4-metoxi-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio en acetona para fabricar bromuro de N-etil-4-metoxi-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio;

b) Pasar bromuro de N-etil-4-metoxi-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio en presencia de etanol por una columna de resina de intercambio iónico para obtener butanoato de 4-[etil(dimetil)amonio].

2 4.

Un proceso para preparar butanoato de 4-[etil(dimetil)amonio] que consiste en:

a) Añadir carbonato potásico y diclorometano a cloruro de 4-metoxi-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio para fabricar butanoato de 4-[etil(dimetil)amonio];

b) Agitar butanoato de 4-[etil(dimetil)amonio] con bromoetano en diclorometano para obtener bromuro de N-etil-4-metoxi-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio;

c) Tratar bromuro de N-etil-4-metoxi-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio con solución de hidróxido potásico en etanol para obtener el compuesto deseado de butanoato de 4-[etil(dimetil)amonio].

Un proceso para preparar butanoato de 4-[etil(dimetil)amonio] que consiste en:

a) Añadir N,N-dimetiletilamina a 4-bromobutanoato de etilo en diclorometano para obtener bromuro de 4-

etoxi-N-etil-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio;

b) Pasar bromuro de N-etoxi-N-etil-N,N-dimetil-4-oxo-1-butanaminio disuelto en agua a través de una columna de resina de intercambio iónico para obtener butanoato de 4-[etil(dimetil)amonio.

6.

7.

Utilizar butanoato de 4-[etil(dimetil)amonio] como un medicamento

Utilizar butanoato de 4-[etil(dimetil)amonio] en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

8.

Utilizar butanoato de 4-[etil(dimetil)amonio] para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

9.

Utilizar butanoato de 4-[etil(d¡met¡l)amon¡o] conforme a la reivindicación 8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las cardlopatías Isquémicas.

Utilizar butanoato de 4-[etil(dimet¡l)amon¡o] conforme a la reivindicación 9 para el tratamiento del infarto de miocardio.