Derivado de tetrahidroisoquinolina.

Un compuesto representado por la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.**Fórmula**

(Los símbolos de la fórmula representan lo siguiente:

R1: H, -O-(alquilo C1-6), -O-(halógeno-alquilo C1-6), o arilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquenilo que pueden estar sustituidos, respectivamente, por sustituyente/s seleccionado/s de G1;

G1: halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-6), -O-(halógeno-alquilo C1-6), alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-OH, -(alquileno C1-6)-O-(alquilo C1-6) y cicloalquilo;

R2: H, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-6), -O-(halógeno-alquilo C1-6), -(alquileno C1-6)-OH, -(alquileno C1-6)-O-(alquilo C1-6) o cicloalquilo;

L: -C(R3)(R4)-(CH2)n;

m: 1 o 2;

n: 0, 1 o 2;

R3 y R4: pueden ser iguales o diferentes entre sí, y representan, respectivamente, H, alquilo C1-6, halógeno, -OH, -O-(alquilo C1-6); como alternativa, R3 y R4 se pueden combinar entre sí para formar -R3-R4-, y -R3-R4- puede formar cicloalquileno junto con el átomo de carbono unido al mismo, como un alquileno C1-6 que tiene 2 o más átomos de carbono).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2012/052213.

Solicitante: ASTELLAS PHARMA INC..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-11, NIHONBASHI-HONCHO 2-CHOME, CHUO-KU TOKYO 103-8411 JAPON.

Inventor/es: KOGANEMARU,Yohei, KINOYAMA,ISAO, MIYAZAKI,TAKEHIRO, WASHIO,TAKUYA, HAMAGUCHI,WATARU, KANEKO,OSAMU, SEKIOKA,RYUICHI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/18 (Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/472 (Isoquinoleínas no condensadas, p. ej. papaverina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/55 (que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D223/16 (Benzacepinas; Benzacepinas hidrogenadas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4035 (Isoindoles, p. ej. ftalimida)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína... > C07D217/24 (Atomos de oxígeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D209/44 (Isoindoles; Isoindoles hidrogenados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína... > C07D217/22 (con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4725 (conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína... > C07D217/06 (con el átomo de nitrógeno del ciclo acilado por ácidos carbónico o carboxílico, o con sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D221/20 (Sistemas cíclicos espirocondensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4747 (condensados en espiro)
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Texto extraído del PDF original:

DESCRIPCIÓN

Derivado de tetrahidroisoquinolina

Campo técnico

La presente invención se refiere a un medicamento, en particular, a un derivado de tetrahidroisoquinolina que tiene una acción de regulación del receptor 5-HT5A y que es útil como agente para el tratamiento o la prevención de la demencia, la esquizofrenia y similares.

Antecedentes de la técnica

En los últimos años, se ha sugerido que el receptor 5-HT5A, que es un subtipo de receptor de serotonina, desempeña un importante papel en la demencia y en la esquizofrenia. Por ejemplo, se ha informado del aumento de un nuevo tipo de comportamientos exploratorios en ratones con el receptor 5-HT5A desactivado y que la hiperactividad causada por el LSD es inhibida en ratones con el receptor 5-HT5A desactivado (Neuron 22, 581-591, 1999). A partir de los resultados del análisis de expresión génica, se ha informado que el receptor 5-HT5A se expresa a un nivel elevado en el cerebro de los seres humanos y de los roedores, y que, en el cerebro, el receptor 5-HT5A se expresa a un nivel elevado en las células piramidales CA1 y CA3 del hipocampo implicado en la memoria y en el lóbulo frontal (corteza cerebral) que participa intensamente en la esquizofrenia (“Molecular Brain Research” 56, 1-8, 1998). Además, se ha informado que el polimorfismo del gen del receptor 5-HT5A se refiere a la esquizofrenia (Neuroreport

11, 2017-2020, 2000; Mol. Psychiatr. 6, 217-219, 2001; J. Psychiatr. Res. 38, 371-376,2004). Así pues, se sugiere que la regulación de la función del receptor 5-HT5A conduce a la mejora de la demencia y de la esquizofrenia. Por consiguiente, se requiere un compuesto que tenga dicha función.

Hasta ahora, se ha informado de varios compuestos que tienen afinidad por el receptor 5-HT5A.

Por ejemplo, se ha publicado que un compuesto tricíclico representado por la siguiente fórmula (a) se une al receptor 5-HT5A y que se usa para el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia y similares (documento patente 1).

[Quím. 1]

(En la fórmula, A representa anillo de benceno, de tiofeno, de furano, de ciclohexeno o de tetrahidropiridina, y B representa anillo de benceno, de ciclohexeno o de tetrahidropiridina. Para más información, véase la publicación correspondiente).

La publicación correspondiente se refiere al compuesto tricíclico que es diferente del derivado de tetrahidroisoquinolina de la presente invención.

Además, se ha publicado que un compuesto de acilguanidina bicíclico representado por la siguiente fórmula (b) se une al receptor 5-HT5A y se puede usar para el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia y similares (documento patente 2).

[Quím. 2]

(En la fórmula, A representa fenilo o similares; R1, R2, y R3 representan H, alquilo inferior, halógeno o similares; R7 y R8 representan H, alquilo inferior o similares; X representa O, S, CR9aR9b; R9a y R9b representan H o similares; la línea discontinua representa un enlace o inexistencia; m representa 0, 1 o 2; L1 y L2 representan un enlace o similares; y R4, R5 y R6 representan H o similares, respectivamente. Para más información, véase la publicación correspondiente).

La publicación correspondiente se refiere a un compuesto donde el resto de un grupo de anillo bicíclico es cromano o benzotiofeno, que es diferente del derivado de tetrahidroisoquinolina de la presente invención.

Además, los documentos de patente 3 y 4 divulgan, respectivamente, que los compuestos de naftoil-guanidina que están representados por las siguientes fórmulas (c) y (d) y que se han sustituido con un grupo cíclico se unen al receptor 5-HT5A y son útiles para el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia y similares.

[Quím. 3]

(En la fórmula, A representa diversos grupos cíclicos, incluyendo fenilo, piridilo y similares. Para más información, véase la publicación correspondiente).

La publicación correspondiente se refiere a un compuesto de naftaleno que es diferente del derivado de tetrahidroisoquinolina de la presente invención.

Además, el documento de patente 7 divulga que un compuesto de quinolina o de isoquinolina que está representado por la siguiente fórmula (e) y se ha sustituido con un grupo cíclico se une al receptor 5-HT5A y es útil para el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia y similares.

[Quím. 4]

(En la fórmula, A representa un grupo cíclico, y uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representa un átomo de nitrógeno y el resto son átomos de carbono. Para más información, véase la publicación correspondiente).

La publicación correspondiente se refiere a un compuesto de quinolina o de isoquinolina donde un grupo acilguanidino se une a un átomo de C, que es diferente del derivado de tetrahidroisoquinolina de la presente invención.

Por otra parte, se ha publicado que un compuesto de naftoil-guanidina representado por la siguiente fórmula (f) es útil como agente que inhibe el intercambio de Na+/H+ y se puede usar para el tratamiento de la arritmia, la angina de pecho y similares (documento de patente 5).

[Quím. 5]

(En la fórmula, R1 y R3 a R8 representan varios sustituyentes a través de un grupo enlazador tal como O, amida; o representan H, alquilo o similares. Para más información, véase la publicación correspondiente).

Además, se ha informado de un compuesto de tetrahidroisoquinolina representado por la siguiente fórmula (g) como regulador de los receptores 5-HT1B y 5-HT1D (documento de patente 6).

[Quím. 6]

(En la fórmula, R1 representa alquilo, halógeno o similares; R2 representa arilo, un anillo hetero o carboxamida; W representa un grupo enlazador tal como -C(O)- o -C(O)NRa-; y el anillo X representa arilo que puede estar sustituido o un anillo hetero que puede estar sustituido. Para más información, véase la publicación correspondiente).

El compuesto divulgado en la publicación correspondiente tiene esencialmente el anillo X, que es diferente del derivado de tetrahidroisoquinolina de la presente invención donde un grupo acilguanidino se une a un átomo de N del resto correspondiente.

Hasta el momento, como regulador del receptor 5-HT5A, no se ha informado de un derivado de tetrahidroisoquinolina donde un grupo acilguanidino se una a un átomo de N.

Documentos de la técnica anterior

Documentos de patente

Documento de patente 1: Folleto de publicación internacional WO 2008/096791 Documento de patente 2: Folleto de publicación internacional WO 2009/022633 Documento de patente 3: Folleto de publicación internacional WO 2010/090304 Documento de patente 4: Folleto de publicación internacional WO 2010/090305 Documento de patente 5: EP810206 Documento de patente 6: Folleto de publicación internacional WO 2003/037887 Documento de patente 7: Folleto de publicación internacional WO 2011/016504.

Sumario de la invención

Problemas por resolver mediante la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente excelente para el tratamiento o la prevención de la demencia, la esquizofrenia y similares, basado en la acción de regulación del receptor 5-HT5A.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores realizaron una amplia investigación acerca de los compuestos que tienen acción de regulación del receptor 5-HT5A. Como resultado de ello, encontraron que un derivado de tetrahidroisoquinolina caracterizado por una estructura donde un grupo acilguanidino se une a un átomo de N de un anillo de tetrahidroisoquinolina o similar y un grupo cíclico se une a un anillo insaturado tiene una potente acción de regulación del receptor 5-HT5A y una acción farmacológica excelente basada en la acción de regulación, y también descubrieron que el derivado de tetrahidroisoquinolina es útil como agente para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia y similares, completando así la presente invención.

El compuesto de la presente invención es un derivado de tetrahidroisoquinolina que se caracteriza por tener un grupo acilguanidino en el átomo de N, que es estructuralmente diferente de los compuestos divulgados en los documentos de patente 1 a 7 descritos anteriormente.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[Quím. 7]

(Los símbolos de la fórmula representan los siguiente: R1: H, -O-(alquilo inferior), -O-(halógeno-alquilo inferior), o arilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquenilo que pueden estar respectivamente sustituidos con sustituyente/s seleccionado/s de G1: G1: halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo inferior), -O-(halógeno-alquilo inferior), alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -(alquileno inferior)-OH, -(alquileno inferior)-O-(alquilo inferior), y cicloalquilo; R2: H, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo inferior), -O-(halógeno-alquilo inferior), -(alquileno inferior)-OH, -(alquileno inferior)-O-(alquilo inferior) o cicloalquilo; L: -C(R3)(R4)-(CH2)n-, m: 1 o 2, n: 0, 1 o 2; R3 y R4: estos pueden ser iguales o diferentes entre sí, y representan, respectivamente, H, alquilo inferior, halógeno, -OH, -O-(alquilo inferior); como alternativa, R3 y R4 se pueden combinar entre sí para formar -R3-R4-, y -R3-R4- puede formar cicloalquileno junto con el átomo de carbono que se une al mismo, como un alquileno inferior que tiene 2 o más átomos de carbono).

Además, a menos que se especifique lo contrario, cuando los símbolos de una determinada fórmula química de la presente memoria descriptiva se usan también en otra estructura química, los mismos símbolos tienen los mismos significados.

Efectos de la invención

El compuesto de fórmula (I) tiene las ventajas de que tiene una potente acción de regulación del receptor 5-HT5A y una excelente acción farmacológica basada en la acción de regulación. La composición farmacéutica de la presente invención es útil para el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT5A, en particular, la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención y el trastorno de estado de ánimo.

Realizaciones para llevar a cabo la invención

De aquí en adelante, la presente invención se describirá con detalle.

En la presente memoria descriptiva, el "regulador del receptor 5-HT5A" es una expresión genérica de un compuesto (antagonista de 5-HT5A) que inhibe la activación del receptor 5-HT5A actuando como antagonista contra un ligando endógeno, y un compuesto (agonista de 5-HT5A), que activa el receptor 5-HT5A para expresar la acción. Una realización del "regulador del receptor 5-HT5A" incluye, por ejemplo, un antagonista de 5-HT5A.

Las enfermedades para las que el "regulador del receptor 5-HT5A" es eficaz incluyen la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención y el trastorno de estado de ánimo. Otra de sus realizaciones es la demencia o la esquizofrenia, otra realización más de la misma es la demencia, y otra realización más de la misma es la esquizofrenia.

Un "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (abreviado de aquí en adelante en el presente documento como C1-6). En concreto, el alquilo inferior es grupo metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo o similares. Otra realización del mismoes un alquilo C1-4, y otra realización más del mismo es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

Un "alquileno inferior" se refiere a un sustituyente de un grupo divalente formado mediante la eliminación de cualquier átomo de hidrógeno del alquilo inferior anterior. Una realización del mismo es metileno, etileno, trimetileno o 1,2-propileno; otra realización del mismo es etileno, trimetileno o 1,2-propileno, y otra realización más del mismo es etileno.

Un "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I. Una realización del mismo es F o Cl.

Un "halógeno-alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de halógeno. Una realización del mismo es un grupo alquilo C1-6 sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, y otra realización del mismo es difluorometilo o trifluorometilo.

Un "arilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo C6-14 aromático monocíclico a tricíclico. Una realización del mismo es fenilo o naftilo, y otra realización del mismo es fenilo. Un “arilo” puede estar sustituido con sustituyente/s seleccionado/s de G1 como se ha definido anteriormente.

Un "heteroarilo" se refiere a un grupo de anillo aromático de 5 a 13 miembros que comprende uno o más heteroátomos que constituyen el anillo, donde el anillo puede estar condensado. Una realización del mismo es un heteroarilo monocíclico; otra realización del mismo es un heteroarilo de 5 a 8 miembros; otra realización más del mismo es piridilo o pirimidinilo; y otra realización más del mismo es piridilo. Un “heteroarilo” puede estar sustituido con sustituyente/s seleccionado/s de G1 como se ha definido anteriormente.

Un "cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo C3-10 saturado, y este grupo puede tener un puente.

El cicloalquilo es, en concreto, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo o similares. Otra realización del mismo es un grupo cicloalquilo C3-6, otra realización del mismo es ciclopropilo o ciclobutilo, y otra realización más del mismo es ciclopropilo. Un “cicloalquilo” puede estar sustituido con sustituyente/s seleccionado/s de G1 como se ha definido anteriormente.

Un "cicloalquileno" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo divalente C3-10 saturado que se forma mediante la eliminación de cualquiera de los dos átomos de hidrógeno del cicloalquilo anterior. Un ejemplo de cicloalquileno donde R3 y R4 de la fórmula (I) se combinan entre sí para formar -R3-R4-, y -R3-R4- forma cicloalquileno junto con el átomo de carbono que se une al mismo, como un alquileno inferior que tiene 2 o más átomos de carbono, incluye ciclopropan-1,1-diílo. Otra realización del mismo es ciclobutan-1,1-diílo.

Un "cicloalquenilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo C3-10 saturado donde el cicloalquilo anterior tiene parcialmente un enlace insaturado. El cicloalquenilo es, por ejemplo, ciclohexenilo. Un “cicloalquenilo” puede estar sustituido con sustituyente/s seleccionado/s de G1 como se ha definido anteriormente.

La expresión "que puede estar sustituido" significa que un grupo no está sustituido o tiene de 1 a 5 sustituyentes. En una realización, la expresión significa que un grupo tiene de 2 a 3 sustituyentes; en otra realización, la expresión significa que un grupo tiene 2 sustituyentes y, en otra realización, la expresión significa que un grupo tiene 3 sustituyentes. Cuando un grupo tiene varios sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.

Además, la presente invención incluye los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

(1) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa arilo, heteroarilo o cicloalquilo que pueden estar sustituidos, respectivamente, con sustituyente/s seleccionado/s de G1, representa fenilo, piridilo o cicloalquilo que pueden estar sustituidos, respectivamente, con sustituyente/s seleccionado/s de G1 en una realización, representa fenilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-(alquilo inferior) en otra realización, representa piridilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-(alquilo inferior) en otra realización más, representa fenilo que puede estar sustituido con halógeno en otra realización más, o representa piridilo que puede estar sustituido con halógeno en otra realización.

En el presente documento, R1 puede estar sustituido con uno o más sustituyente/s seleccionados de G1.

(2) El compuesto de fórmula (I), donde G1 representa halógeno o -O-(alquilo inferior), representa F en otra realización, representa Cl en otra realización más o representa metoxi en otra realización más. (3) El compuesto de fórmula (I), donde R2 representa halógeno, representa alquilo inferior en otra realización, representa H, F, Cl o metilo en otra realización más, representa H en otra realización más, representa F en otra realización, representa Cl en otra realización o representa metilo en otra realización. (4) El compuesto de fórmula (I), donde m representa 1 o representa 2 en otra realización. (5) El compuesto de fórmula (I), donde n representa 0, representa 1 en otra realización o representa 2 en otra realización más. (6) El compuesto de fórmula (I), donde tanto R3 como R4 representan H; en una realización, uno de R3 y R4 representa H y el otro representa halógeno; en otra realización, uno de R3 y R4 representa H y el otro representa F, Cl, metilo o grupo metoxi; en otra realización más, tanto R3 como R4 representan metilo; y, en otra realización más, R3 y R4 se combinan entre sí para formar -R3-R4-, y -R3-R4- forma una combinación como etileno o trimetileno para formar ciclopropan-1,1-diílo o ciclobutan-1,1-diílo junto con el átomo de carbono que se une al mismo.

Además, la presente invención también incluye compuestos que se forman mediante la combinación de las realizaciones de los sustituyentes mostrados en los apartados (1) a (6) anteriores. Por ejemplo, la presente invención incluye los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

(7) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa H, -O-(alquilo inferior), -O-(halógeno-alquilo inferior), o arilo, heteroarilo o cicloalquilo que pueden estar sustituidos, respectivamente, por sustituyente/s seleccionado/s de G1; G1 representa halógeno, -CN, -O-(alquilo inferior) y alquilo inferior; y R2 representa H, alquilo inferior, halógeno o cicloalquilo. (8) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa fenilo, piridilo o cicloalquilo que pueden estar sustituidos, respectivamente, por grupo/s seleccionado/s de G1; R2 representa halógeno; m representa 1, n representa 1; y tanto R3 como R4 representan H. (9) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa fenilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-(alquilo inferior); R2 representa H, F, Cl o metilo; m representa 1; n representa 1, y tanto R3 como R4 representan H. (10) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa piridilo que puede estar sustituido con halógeno o -O- (alquilo inferior); R2 representa H, F, Cl o metilo; m representa 1; n representa 1; y tanto R3 como R4 representan H. (11) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa fenilo que puede estar sustituido con halógeno o -O- (alquilo inferior); R2 representa H, F, Cl o metilo; m representa 1; n representa 1; y R3 y R4 forman ciclopropilo o ciclobutilo junto con el átomo de carbono que se une a los mismos, como un alquileno inferior que tiene 2 o más átomos de carbono.

(12) Un compuesto seleccionado del siguiente grupo de compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. N-(diaminometilen)-5-fluoro-8-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometilen)-8-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometilen)-8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida,

N-(diaminometilen)-8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometilen)-8-(3,5-dicloropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometilen)-5’-fluoro-8’-(2,4,5-trifluorofenil)-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida, 5-cloro-N-(diaminometilen)-8-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida, 8’-ciclopropil-N-(diaminometilen)-5’-fluoro-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida,

N-(diaminometilen)-5-fluoro-8-(2,4,5-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometilen)-8’-(2,6-difluorofenil)-5’-fluoro-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida, N-(diaminometilen)-5’-fluoro-8’-(2,4,6-trifluorofenil)-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida, N-(diaminometilen)-8’-(2,4-difluorofenil)-5’-fluoro-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida y

N-(diaminometilen)-5’-fluoro-8’-(2-fluorofenil)-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida.

El compuesto de fórmula (I), donde dicho compuesto es N-(diaminometilen)-5-fluoro-8-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El compuesto de fórmula (I), donde dicho compuesto es N-(diaminometilen)-8-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además, la presente solicitud incluye además lo siguiente.

(13) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. (14) La composición farmacéutica de acuerdo con el apartado (13), que es un regulador del receptor 5-HT5A.

(15) La composición farmacéutica de acuerdo con el apartado (14), que es para el tratamiento o la prevención de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención y el trastorno de estado de ánimo. (16) El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento o prevención de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención y el trastorno de estado de ánimo.

La esquizofrenia incluye síntomas positivos, síntomas negativos, trastorno cognitivo y trastorno de estado de ánimo.

El compuesto de fórmula (I) incluye otros tautómeros, isómeros conformacionales o isómeros ópticos, en algunos casos, dependiendo del tipo de sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, a veces, el compuesto se describe solamente en una sola realización de dichos isómeros, pero la presente invención incluye dichos isómeros, así como un aislado o una mezcla de los isómeros.

Por otro lado, el compuesto representado por la fórmula (I) puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base dependiendo del tipo de sustituyentes, y las sales se incluyen en la presente invención siempre y cuando sean sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos específicos de las sales incluyen sales de adición de ácido con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico o ácido glutámico, sales con una base inorgánica tal como sodio, potasio, magnesio, calcio o aluminio, o con una base orgánica tal como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina u ornitina, y sales de amonio.

Además, el compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluye diversos hidratos, solvatos y polimorfos cristalinos. Es más, el compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también incluye compuestos marcados con diversos isótopos radiactivos o no radiactivos.

(Proceso de preparación) El compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden preparar mediante la aplicación de diversos métodos sintéticos conocidos, mediante la utilización de características basadas en su estructura básica o en su tipo de sustituyentes. Dependiendo del tipo de grupo funcional, a veces es eficaz, como técnica de preparación, sustituir el grupo funcional con un grupo protector apropiado (un grupo que se pueda convertir fácilmente en dicho grupo funcional) durante la etapa de materia prima a producto intermedio. Los ejemplos de dichos grupos funcionales son grupo amino, grupo hidroxilo, grupo carboxilo y similares, y los ejemplos de los grupos protectores de los mismos incluyen los grupos protectores divulgados en Wuts (P. G. M. Wuts) y Greene (T. W. Greene), "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4ª edición, 2006)". Estos grupos protectores se pueden seleccionar adecuadamente y se usan de acuerdo con las condiciones de reacción. En este método, el grupo protector se elimina, si es necesario, tras haberse introducido, y se lleva a cabo la reacción, con el fin de producir el compuesto deseado.

Además, se pueden preparar profármacos del compuesto de fórmula (I) mediante la introducción de un grupo específico durante la etapa de materia prima a producto intermedio, al igual que el grupo de protección anterior, o generando además una reacción mediante el uso del compuesto obtenido de fórmula (I). La reacción se puede realizar mediante la aplicación de métodos conocidos por el experto en la materia, tales como, en general, la esterificación, la amidación y la deshidratación.

De aquí en adelante, se describirán los procesos de preparación representativos del compuesto de fórmula (I). Cada proceso de preparación se puede realizar con referencia al documento de referencia incluido en la descripción correspondiente. Por otra parte, el proceso de preparación de la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos.

(Método de preparación 1)

[Quím. 8]

El compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto (II) y guanidina (III) o una de sus sales con un compuesto fuente de C=O.

En el presente documento, el compuesto fuente de C=O se refiere a un compuesto como un derivado de ácido carbónico activado que forma el resto carbonilo del compuesto de fórmula (I). Los ejemplos del compuesto fuente de C=O incluyen compuestos evidentes para el experto en la materia, tales como CDI (N,N'-carbonildiimidazol), trifosgeno, cloroacetato de etilo y cloroacetato de fenilo.

Por otro lado, como guanidina (III), por ejemplo, se puede usar carbonato de guanidina.

La reacción se puede llevar a cabo usando el compuesto (II), la guanidina (III) y el compuesto fuente de C=O en una cantidad equivalente, o mediante el uso de una cantidad en exceso de la guanidina (III) y el compuesto fuente de C=O. La reacción se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción, incluyendo hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano y dimetoxietano (DME), N,N- dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) o N-metil-pirrolidona (NMP), o en una mezcla de estos, en condiciones que varían del enfriamiento al calentamiento, preferentemente de - 20 ºC a 80 ºC.

Además, a veces se requiere una base apropiada para realizar la reacción. Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas tales como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina (NMM), piridina y 4-(N,N- dimetilamin)piridina, y bases inorgánicas tales como metóxido de sodio y bicarbonato de de sodio.

Por otro lado, también se puede preparar otro compuesto de fórmula (I) mediante diversas transformaciones de sustituyentes, usando el compuesto de fórmula (I) como material de partida. Como alternativa, a partir de los compuestos obtenidos mediante la reacción anterior, también se pueden preparar diversos tipos de sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I).

(Síntesis de materiales de partida 1)

[Quím. 9]

(En la fórmula, X1 representa trifluorometanosulfoniloxi, halógeno, metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, o similares; y X2 representa un grupo activo tal como -B(OH)2 o -B(OY)OW, o halógeno. En el presente documento, Y y W pueden ser iguales o diferentes entre sí, y representan un alquilo inferior, o Y y W se combinan entre sí para representar un alquileno inferior. Por otra parte, P representa un grupo protector tal como terc-butoxicarbonilo).

El compuesto (II) se puede preparar mediante el proceso de preparación de la Ruta 1 o la Ruta 2 mostradas en el esquema anterior.

En el proceso de preparación de la Ruta 1, el compuesto (II) se puede preparar mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (V) y (VI), seguida de desprotección. El compuesto (V) se puede preparar mediante la conversión del grupo hidroxi del compuesto (IV) en un grupo apropiado X1.

Cuando X2 representa un grupo activo tal como -B(OH)2 o -B(OY)OW en el proceso de preparación de la Ruta 1, los compuestos (V) y (VI) se usan en una cantidad equivalente, o uno de los compuestos se usa en una cantidad en exceso. En general, la mezcla de ellos se agita durante 0,1 horas a 5 días en condiciones que varían de la temperatura ambiente al calentamiento a reflujo en un disolvente inerte para la reacción, en presencia de una base y un catalizador de paladio, mediante lo que se realiza la reacción. Es preferible que la reacción se realice en una atmósfera de gas inerte. Aunque no se limitan en particular, los ejemplos del disolvente usado en el presente documento incluyen hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, alcoholes tales como metanol y etanol, DMF, DMSO y una mezcla de los mismos. Como base, se prefieren bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidróxido de sodio. Como catalizador de paladio, tetraquis(trifenilfosfin)paladio, diclorobis(trifenilfosfin)paladio, cloruro de paladio, -1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, y similares. Como ligando de fosfina, se pueden usar terc-butilfosfina, ciclohexilfosfina, un derivado de 2- diciclohexilfosfinobifenilo y similares.

Por otro lado, para que X2 represente halógeno, el compuesto (V) se convierte en un compuesto de organolitio mediante el uso de n-butil-litio, diisopropilamida de litio (LDA) o similares, seguido del tratamiento con cloruro de zinc, para proporcionar un compuesto de cinc orgánico in situ. El compuesto (II) se puede preparar mediante la reacción del compuesto orgánico de cinc obtenido y el compuesto (VI) en un disolvente inerte a la reacción en presencia de una base y un catalizador de paladio. El disolvente, la base y el catalizador de paladio usados en el presente documento pueden ser los mismos que para la reacción donde X2 representa un grupo activo tal como -B(OH)2 o -B(OY)OW. Por otra parte, también se pueden usar cloruro de circonio, cloruro de aluminio y similares en lugar de cloruro de cinc.

La reacción de acoplamiento se puede realizar con referencia a los siguientes documentos.

[Documento] A. de Meijere y F. Diederich, "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2ª edición, VCH Publishers Inc., 2004.

"The Fifth Series of Experimental Chemistry", Vol.13, editado por the Chemical Society of Japan, Maruzen, 2005.

En el proceso de preparación de la Ruta 2, se prepara el compuesto (VIII) mediante una reacción de ciclación intramolecular del compuesto (VII), y después se somete el compuesto (VIII) a diversas transformaciones de los sustituyentes para formar L del compuesto (II), mediante lo que se puede preparar el compuesto (II) (para más detalles, véanse los ejemplos de preparación descritos más adelante).

El compuesto (VIII) se puede preparar mediante el tratamiento del compuesto (VII) con un haluro o anhídrido de ácido y un ácido de Lewis, cuya reacción es la acilación del anillo aromático bien conocida por el experto en la materia.

(Síntesis de materiales de partida 2)

[Quím. 10]

(En la fórmula, R0 representa un alquilo inferior, por ejemplo, metilo. P representa un grupo protector de grupo amino, por ejemplo, t-butoxicarbonilo).

Se puede preparar un compuesto (IV'), por ejemplo, en un proceso donde se hace reaccionar un compuesto (IX) con formaldehído para formar una imina, y se realiza una reacción de ciclación intramolecular en condiciones ácidas, seguida de la protección del grupo amino y la formación de un fenol.

Además de la reacción de ciclación intramolecular anterior, se realizan diversas reacciones de ciclación bien conocidas por el experto en la materia sobre el compuesto (VIII), mediante las que se puede preparar el compuesto (IV') (para más información, véanse las sentencias de los ejemplos de preparación descritos más adelante).

El compuesto de fórmula (I) preparado de esta manera se aísla y purifica como un compuesto libre, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato, un solvato o un polimorfo cristalino. También se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) mediante la reacción de formación de sales, que es un conocimiento tecnológico general del experto en la materia.

El aislamiento y la purificación se realizan aplicando operaciones químicas generales tales como extracción, cristalización fraccionada y cromatografía fraccionada.

Se pueden preparar diversos tipos de isómeros mediante la selección de las materias primas adecuadas, o se pueden separar mediante la utilización de la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos se pueden aislar mediante resolución óptica general (por ejemplo, mediante cristalización fraccionada para convertir el compuesto en una sal diastereomérica con una base o un ácido ópticamente activos, o por cromatografía usando una columna quiral o similares) de una mezcla racémica. Como alternativa, también se pueden preparar isómeros ópticos a partir de compuestos de partida apropiados que sean ópticamente activos.

Ejemplos

De aquí en adelante, se describirá como ejemplos el proceso de preparación del compuesto de fórmula (I). Además, se describirá el proceso de preparación de los compuestos usados como materiales de partida como ejemplos de preparación. Por otra parte, el proceso de preparación del compuesto de fórmula (I) no se limita únicamente a los procesos de preparación de los ejemplos específicos descritos a continuación. El compuesto también se puede preparar mediante una combinación de dichos procesos de preparación o mediante un proceso de preparación conocido. Además, una concentración [M] indica [mol/l].

Ejemplo de preparación 1 En una atmósfera de gas de argón, se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (558 mg) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (354 mg) a un líquido mixto de 4-bromo-1-fluoro-2-metoxibenceno (5,0 g), N-vinilformaldehído (2,6 g), N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina (6,67 g) y dioxano (50 ml), tras lo que se agitó durante 16 horas a una temperatura del aceite de 60 ºC y enfriamiento hasta la temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo N-[(E)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)vinil]formamida (1,68 g).

Ejemplo de preparación 2 En una atmósfera de gas de argón, se añadió n-butil-litio (solución de hexanos 1,67 M, 4,9 ml) a una solución de THF (25 ml) de 3,5-dicloropiridina (1,0 g) a -78 ºC. Tras la agitación durante 30 minutos a la misma temperatura, se añadió lentamente cloro(trimetil)silano (1,1 ml), y se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente, tras lo que se agitó durante 1 hora. Se añadieron agua y éter dietílico al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de salmuera, tras lo que se secó y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 3,5-dicloro-4-(trimetilsilil)piridina (110 mg).

Ejemplo de preparación 3 Se añadió TEA (0,91 ml) a una solución en diclorometano (10 ml) de bromhidrato de 5-fluoro-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol (407 mg), y se añadió clorocarbonato de metilo (0,32 ml) a la misma bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras ello, a esto se añadieron además solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (12 ml) y metanol (26 ml), tras lo que se agitó durante 3 horas. Tras la acidificación con ácido clorhídrico 1 M, se añadió acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica obtenida mediante la separación del líquido con solución saturada de salmuera, tras lo que se secó y se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo 5-fluoro-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de metilo (370 mg).

Ejemplo de preparación 4 Se añadió Pd/C al 10 % (humedecido en agua al 55 %, 1,34 g) a una solución en etanol de N-[(E)-2-(4-fluoro-3- metoxifenil)vinil]formaldehído (3,69 g), tras lo que se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de gas de hidrógeno. Se filtró el líquido de reacción a través de Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida, obteniéndose de ese modo N-[2-(4-fluoro-3-metoxifenil)etil]formamida (3,05 g).

Ejemplo de preparación 5 Se añadió N-bromosuccinimida (2,74 g) a una solución en acetonitrilo (55 ml) de N-[2-(4-fluoro-3- metoxifenil)etil]formamida (2,76 g), tras lo que se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró el líquido de reacción, y se lavó el sólido obtenido con acetonitrilo y etanol, y luego se secó a presión reducida, obteniéndose de ese modo N-[2-(2-bromo-4-fluoro-5-metoxifenil)etil]formamida (2,11 g).

Ejemplo de preparación 6 En una atmósfera de gas de argón, se añadió diisopropilamida de litio (solución de THF/heptano/etilbenceno 1,8 M, 0,46 ml) a una solución de THF (4 ml) de 3-cloro-5-fluoro-4-(trimetilsilil)piridina (157 mg) a -78 ºC, tras lo que se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. Se añadió lentamente cloro(trimetil)silano (0,13 ml) a la misma, y luego se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente, tras lo que se agitó durante 1 hora. Se añadieron agua y éter dietílico al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de salmuera, tras lo que se secó y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/cloroformo), obteniéndose de ese modo 5-cloro-3-fluoro-2,4-bis(trimetilsilil)piridina (154 mg).

Ejemplo de preparación 7 Se añadieron DIPEA (0,84 ml) e hidróxido de paladio al 20 % (280 mg) a una solución en etanol (9 ml) de 5-bromo- 7-fluoro-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina (,26 g), tras lo que se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de gas de hidrógeno. Se filtró el líquido de reacción a través de Celite, y luego se concentró el filtrado a presión reducida, obteniéndose de ese modo 7-fluoro-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,05 g).

Ejemplo de preparación 8 En una atmósfera de gas de argón, se añadieron agua (0,2 ml), fosfato tripotásico (560 mg), triciclohexilfosfina (54 mg), acetato de paladio (20 mg) y ácido ciclopropilborónico (128 mg) a una solución en tolueno (5 ml) de 5- bromo-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (300 mg), tras lo que se agitó durante 16 horas a una temperatura del aceite de 110 ºC. Se dejó enfriar el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite. Se añadieron agua y acetato de etilo al filtrado para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y se secó, tras lo que se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 5-ciclopropil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (183 mg).

Ejemplo de preparación 9 En una atmósfera de gas de argón, se añadió tribromuro de boro (solución en diclorometano 1 M, 3 ml) gota a gota a una solución en diclorometano (3 ml) de 5-ciclopropil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (182 mg) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadió agua (1 ml) a la misma, se evaporó el disolvente a presión reducida, y se añadió THF (2 ml) al residuo. Se añadieron TEA (0,5 ml) y DIBOC (190 mg) a esto bajo enfriamiento con hielo, y se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente, tras lo que se agitó durante 1,5 horas. Se concentró el líquido de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 5-ciclopropil-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (125 mg).

Ejemplo de preparación 10 Se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo (10 ml) a una solución en acetato de etilo (10 ml) de 5-cloro-8-(2,6-difluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (332 mg), tras lo que se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción a presión reducida, obteniéndose de ese modo clorhidrato de 5-cloro-8-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (274 mg).

Ejemplo de preparación 11 En una atmósfera de gas de argón, se añadieron tetraquis(trifenilfosfin)paladio (25 mg) y fosfato tripotásico (137 mg) a una mezcla de 5-cloro-8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (90 mg), 3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (84 mg) y DMF (10 ml), tras lo que se agitó durante 11 horas a una temperatura del aceite de 100 ºC, y después el enfriamiento hasta la temperatura ambiente.

Se añadieron acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y se secó, tras lo que se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 5-cloro-8-(4-ciano-2-metoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- carboxilato de terc-butilo (73 mg).

Ejemplo de preparación 12 Se añadió lentamente una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50 % (18 ml) a una mezcla de (2-fluoro-5- metoxifenil)acetonitrilo (3,0 g), 1-bromo-2-cloroetano (5,2 g) y cloruro de N-bencil-N,N,N-trietilamonio (104 mg) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 1 día a una temperatura del aceite de 40 ºC. Se dejó enfriar el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, y luego se añadieron agua con hielo y tolueno al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 1-(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropanocarbonitrilo (3,54 g).

Ejemplo de preparación 13 Se añadió un complejo de borano-THF (solución en THF 1 M, 21 ml) a una mezcla de 1-(2-fluoro-5- metoxifenil)ciclopropanocarbonitrilo (3,54 g) y THF (70 ml), tras lo que se agitó durante 5 horas bajo calentamiento hasta una temperatura del aceite de 80 ºC. Tras dejarlo enfriar hasta la temperatura ambiente, se concentró el líquido de reacción a presión reducida, se añadió metanol (30 ml) al mismo, y se evaporó el disolvente a presión reducida. Esta operación se repitió dos veces más. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (30 ml) al residuo, tras lo que se agitó durante 30 minutos bajo calentamiento hasta una temperatura del aceite de 60 ºC y lavado con éter dietílico. Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a la capa acuosa para ajustar el pH a aproximadamente 9, y luego se realizó la extracción con cloroformo, seguida de la concentración a presión reducida, obteniéndose de ese modo 1-[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropil]metanamina (4,0 g).

Ejemplo de preparación 14 Se añadió ácido fórmico (1,4 g) a una mezcla de 1-[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropil]metanamina (4,0 g) y tolueno (39 ml), tras lo que se agitó durante 2 días con calentamiento bajo reflujo. Tras dejar enfriar hasta la temperatura ambiente, se concentró el líquido de reacción a presión reducida, y se añadieron agua y acetato de etilo al residuo para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo N-{[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropil]metil}formamida (4,57 g).

Ejemplo de preparación 15 Se añadió cloruro de oxalilo (8,5 g) a una mezcla de N-{[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropil]metil)formamida (4,6 g) y diclorometano (36 ml) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A esto, se añadió cloruro de hierro (III) (2,6 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido de una nueva agitación durante 1 día a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (100 ml) al líquido de reacción, tras lo que se agitó durante 30 minutos y filtración. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico al filtrado para su neutralización, y se añadió cloroformo a esto para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, se añadieron metanol (100 ml) y ácido sulfúrico concentrado (5 ml) al residuo, tras lo que se agitó durante 1 día con calentamiento a reflujo y luego enfriamiento hasta la temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción a presión reducida, y se añadieron agua y éter dietílico al residuo para realizar la separación del líquido. Se añadió una solución acuosa saturada de amoníaco a la capa acuosa para su neutralización, y se añadió cloroformo a esto para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo 5’-fluoro-8’-metoxi-3’H-espiro[ciclopropan-1,4-isoquinolina] (2,8 g).

Ejemplo de preparación 16 En una atmósfera de gas de argón, se añadieron bis(dibencilidenacetona)paladio (52 mg) y tetrafluoroborato de tri- terc-butilfosfonio (53 mg) a una mezcla de metilo 2,6-diclorofenilacetato (2,00 g), N-vinilformamida (1,32 g), N- ciclohexil-N-metilciclohexanamina (1,96 g) y N-metilpirrolidona (10 ml), tras lo que se agitó durante 1 día bajo calentamiento a 135 ºC. Se añadió DIPEA (1,18 g) al líquido de reacción, tras lo que se volvió a agitar durante 1 día a la misma temperatura. Se enfrió el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, y se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 9-cloro-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2- ona (1,10 g).

Ejemplo de preparación 17 Se añadió Pd/C al 10 % (110 mg) a una solución en ácido acético (5 ml) de 9-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-3- benzacepin-2-ona (68 mg), tras lo que se agitó durante una noche a temperatura ambiente en una atmósfera de gas de hidrógeno a 303,975 kPa (3 atm). Se filtró el líquido de reacción a través de Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), obteniéndose de ese modo 9-(4-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona (35 mg).

Ejemplo de preparación 18 Se añadió un complejo de borano-THF (solución en THF 1 M, 0,56 ml) a una mezcla de 9-(4-fluorofenil)-1,3,4,5- tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona (35 mg) y THF (10 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas. Tras enfriar el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió metanol (10 ml) al mismo, y se concentró el líquido de reacción a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (10 ml) al residuo, tras lo que se agitó durante 30 minutos bajo calentamiento a una temperatura del aceite de 60 ºC. Tras dejar enfriar el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron una solución acuosa saturada de amoníaco y cloroformo al mismo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, obteniéndose de ese modo 6-(4-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina (36 mg).

Ejemplo de preparación 19 Se añadió diisopropilamida de litio (solución de THF/heptano/etilbenceno 2,0 M, 16,5 ml) a una mezcla de (2-fluoro- 5-metoxifenil)acetonitrilo (5,2 g) y THF (100 ml) bajo enfriamiento a -78 ºC, tras lo que se agitó durante 1 hora. A esto, se añadió yoduro de metilo (4,5 g) a la misma temperatura, y se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente, tras lo que se agitó durante 3 días. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio para su neutralización, y luego se concentró el líquido de reacción a presión reducida. Se añadieron agua y acetato de etilo al residuo para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y se concentró a presión reducida, seguido de purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice, obteniéndose de ese modo 2-(2-fluoro- 5-metoxifenil)propanonitrilo (4,0 g).

Ejemplo de preparación 20 Se añadió una solución en THF (40 ml) de (2-fluoro-5-metoxifenil)acetonitrilo (5,0 g) a una mezcla de hidruro de sodio al 55 % (3,3 g) y THF (137 ml), tras lo que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego se añadió yoduro de metilo (9,8 g) a la misma, tras lo que se agitó durante 1 día. Se añadieron acetato de etilo y agua al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpropionitrilo (5,0 g).

Ejemplo de preparación 21 Se añadieron DIBOC (1,15 g) y TEA (1,60 g) a una mezcla de bromhidrato de 5-fluoro-4,4-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol (1,45 g) y THF (50 ml), tras lo que se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción a presión reducida, y se añadieron ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo al residuo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 5-fluoro-8- hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (765 mg).

Ejemplo de preparación 22 Se añadió hidruro de sodio al 55 % (12 mg) a una mezcla de 5-fluoro-8-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-carboxilato de terc-butilo (72 mg) y N-metilpirrolidona (1 ml), tras lo que se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Tras ello, se añadió 2,2,2-trifluoroetil-4-metilbencenosulfonato (70 mg) a la misma, tras lo que se agitó durante 15 minutos a 150 ºC bajo radiación de microondas. Se enfrió el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, y se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 5-fluoro-4,4-dimetil-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (67 mg).

Ejemplo de preparación 23 En una atmósfera de gas de argón, se añadió diisopropilamida de litio (solución de THF/heptano/etilbenceno 2,0 M, 0,95 ml) a una mezcla de 3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)piridina (340 mg) y THF (2,9 ml) bajo enfriamiento a -78 ºC, tras lo que se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Seguidamente, se añadió cloruro de cinc (II) (solución de THF 0,5 M, 3,9 ml) a la misma bajo enfriamiento a -78 ºC, tras lo que se agitó durante 0,5 horas a la misma temperatura, y se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente. Se añadieron una solución en THF (1 ml) de 5-fluoro-8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de metilo (130 mg) y tetraquis(trifenilfosfin)paladio (105 mg) al líquido de reacción, tras lo que se agitó durante 15 horas bajo calentamiento a una temperatura del aceite de 60 ºC. Se enfrió el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, y se añadieron ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-[3,5-difluoro-4-(trirnetilsilil)piridin-2-il]-5-fluoro-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de metilo (60 mg).

Ejemplo de preparación 24 Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución en THF 1 M, 0,23 ml) a una mezcla de 8-[3,5-difluoro-4- (trimetilsilil)piridin-2-il]-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de metilo (60 mg) y THF (1,2 ml), tras lo que se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de metilo (37 mg).

Ejemplo de preparación 25 Se agitó una mezcla de 8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de metilo (37 mg) y ácido clorhídrico 6 M (3,6 ml) durante una noche a una temperatura del aceite de 120 ºC y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción a presión reducida, y se lavó el residuo con acetato de etilo, obteniéndose de ese modo clorhidrato de 8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (30 mg).

Ejemplo de preparación 26 En una atmósfera de gas de argón, se añadió n-butil-litio (solución de hexanos 2,6 M, 0,77 ml) a una mezcla de 3,5- difluoropiridina (225 mg) y THF (4,2 ml) bajo enfriamiento a - 78 ºC, tras lo que se agitó durante 0,5 horas a la misma temperatura. Tras ello, se añadió cloruro de cinc (II) (277 mg) a la misma bajo enfriamiento a -78 ºC, tras lo que se agitó durante 0,5 horas a la misma temperatura, y luego se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente. Se añadieron una solución en N-metilpirrolidona (5,6 ml) de 5-fluoro-8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-carboxilato de metilo (140 mg) y tetraquis(trifluorofosfin)paladio (90 mg) al líquido de reacción, tras lo que se agitó durante 15 horas bajo calentamiento a una temperatura del aceite de 60 ºC. Tras enfriar el líquido de reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con agua y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(3,5-difluoropiridin-4-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de metilo (112 mg).

Ejemplo de preparación 27 En una atmósfera de gas de argón, se añadieron tetraquis(trifenilfosfin)paladio (76 mg) y TEA (199 mg) a una mezcla de 8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (250 mg), ácido 2,3- difluorofenil-borónico (207 mg) y dioxano (12,5 ml), tras lo que se agitó durante 12 horas a una temperatura del aceite de 100 ºC. Se enfrió el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(2,3-difluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (223 mg).

Ejemplo de preparación 28 Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a una mezcla de 8-(2,3-difluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (223 mg) y diclorometano (5 ml), tras lo que se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con agua y solución saturada de salmuera por este orden, y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo 8-(2,3-difluorofenil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina (137 mg).

Ejemplo de preparación 29 Se añadió cloruro de pivaloílo (2,19 g) a una mezcla de 2-(3-metoxifenil)-2-metilpropan-1-amina (2,17 g), carbonato potásico (3,35 g), bromuro de benciltrietilamonio (165 mg), acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 M, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de salmuera por este orden, y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo N-[2-(3-metoxifenil)-2-metilpropil]-2,2-dimetilpropanamida (3,13 g).

Ejemplo de preparación 30 En una atmósfera de gas de argón, se añadió una mezcla de n-butil-litio (solución de hexanos 1,65 M, 21,6 ml) y éter dietílico (40 ml) a una mezcla de N-[2-(3-metoxifenil)-2-metilpropil]-2,2-dimetilpropanamida (3,13 g) y éter dietílico (20 ml) bajo enfriamiento a -78 ºC, tras lo que se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras ello, se añadió DMF (6,4 ml) a la misma bajo enfriamiento a -78 ºC, tras lo que se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 4 M (200 ml) al líquido de reacción, tras lo que se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se separó la capa acuosa, y se añadieron hidróxido de sodio (2,8 g) y acetato de etilo a la misma para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo 8-metoxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolina (1,3 g).

Ejemplo de preparación 31 Se añadió borohidruro de sodio (520 mg) a una mezcla de 8-metoxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolina (1,3 g) y etanol (13 ml) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo 8-metoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,15 g).

Ejemplo de preparación 32 Se agitó una mezcla de 8-metoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,15 g) y ácido bromhídrico al 47 % (20 ml) durante 7 horas a una temperatura del aceite de 120 ºC. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se concentró el líquido de reacción a presión reducida, obteniéndose de ese modo bromhidrato de 4,4-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol (1,51 g).

Ejemplo de preparación 33 Se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (6,45 ml) y DIBOC (1,54 g) a una mezcla de bromhidrato de 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-ol (1,51 g), THF (18 ml) y agua (6 ml), tras lo que se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. Se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo a la mezcla de reacción para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y luego se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (1,35 g).

Ejemplo de preparación 34 Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (1,1 ml) a una mezcla de 8-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-carboxilato de terc-butilo (1,35 g), TEA (2,2 ml) y diclorometano (30 ml) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y luego se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 4,4-dimetil-8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (1,15 g).

Ejemplo de preparación 35 Se agitó una mezcla de 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)etanamina (1,48 g), agua (1,1 ml) y una solución acuosa de formaldehído al 37 % (0,85 g) durante 1 hora a una temperatura del aceite de 50 ºC. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2,1 ml) al líquido de reacción, tras lo que se agitó durante 2 horas a una temperatura del aceite de 110 ºC. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo al mismo para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y luego se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice NH (cloroformo/metanol), obteniéndose de ese modo 5-fluoro-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (353 mg).

Ejemplo de preparación 36 En una atmósfera de gas de argón, se añadieron tetraquis(trifenilfosfin)paladio (91 mg) y fosfato tripotásico (340 mg) a una mezcla de 8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (300 mg), ácido 2-cloro-6-fluorofenil-borónico (280 mg) y DMF (5 ml), tras lo que se agitó durante 11 horas a una temperatura del aceite de 100 ºC. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y se secó, tras lo que se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(2-cloro-6-fluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (145 mg).

Ejemplo de preparación 37 En una atmósfera de gas de argón, se añadieron tetraquis(trifenilfosfin)paladio (61 mg) y DIPEA (203 mg) a una mezcla de 8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (200 mg), 3-metoxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (272 mg) y dioxano (10 ml), tras lo que se agitó durante 18 horas a una temperatura del aceite de 100 ºC. Se enfrió el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(4-ciano-2-metoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- carboxilato de terc-butilo (70 mg).

Ejemplo de preparación 38 Se agitó una mezcla de 8-(2,4,6-trifluorofenil)isoquinolina (490 mg), óxido de platino (21 mg), etanol (20 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml) durante 1 día a temperatura ambiente en una atmósfera de gas de hidrógeno a 303,975 kPa (3 atm). Se filtró el líquido de reacción a través de Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida, obteniéndose de ese modo clorhidrato de 8-(2,4,6-trifluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (549 mg).

Ejemplo de preparación 39 En una atmósfera de gas de argón, se añadieron tetraquis(trifenilfosfin)paladio (83 mg) y una solución acuosa de carbonato sódico 2 M (2,2 ml) a una mezcla de 8-bromoisoquinolina (300 mg), ácido 2,4-difluorofenilborónico (342 mg), 1,2-dimetoxietano (10 ml) y etanol (1 ml), tras lo que se agitó durante 18 horas a una temperatura del aceite de 100 ºC. Se enfrió el líquido de reacción hasta temperatura ambiente, y luego se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(2,4-difluorofenilo)isoquinolina (312 mg).

Ejemplo de preparación 40 Se añadió Deoxo-Fluor (marca registrada) (157 mg) a una mezcla de 8-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (140 mg) y diclorometano (5 ml) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadieron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(2,4-difluorofenil)- 4-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (49 mg).

Ejemplo de preparación 41 Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (60 ml) a una mezcla de N-[(2’,4’-difluorobifenil-2-il)metil]-N- [(4-metilfenil)sulfonil]glicinato de etilo (8,10 g), THF (60 ml) y etanol (30 ml), tras lo que se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se neutralizó el líquido de reacción con ácido clorhídrico 1 M, y se recogió el sólido generado por filtración, obteniéndose de ese modo N-[(2’,4’-difluorobifenil-2-il)metil]-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina (7,32 g).

Ejemplo de preparación 42 Se añadió hidruro de sodio al 55 % (26 mg) a una mezcla de 8-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-carboxilato de terc-butilo (192 mg), yodometano (377 mg) y THF (10 ml) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- carboxilato de terc-butilo (102 mg).

Ejemplo de preparación 43 En una atmósfera de gas de argón, se agitó una mezcla de 4-cloro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de terc- butilo (200 mg), ácido 4-fluorofenilborónico (221 mg), acetato de paladio (II) (9 mg), diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil- 2-ilo)fosfina (32 mg), fosfato tripotásico (335 mg) y tolueno (6 ml) durante 20 horas a 100 ºC. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió agua al mismo, y se filtró el líquido de reacción a través de Celite para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y luego se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 4-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de terc-butilo (128 mg).

Ejemplo de preparación 44 Se añadió una mezcla de 8-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol (325 mg) y THF (5 ml) a una mezcla de hidruro de litio y aluminio (85 mg) y THF (5 ml), tras lo que se agitó durante 2 días a una temperatura del aceite de 60 ºC. Se enfrió el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, y luego se añadieron agua (0,1 ml), una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (0,1 ml) y agua (0,3 ml) al mismo por este orden, tras lo que se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, obteniéndose de ese modo 8-(2,4- difluorofenil)-5- fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol (209 mg).

Ejemplo de preparación 45 Se añadió borohidruro de sodio (127 mg) a una mezcla de 8-bromo-5-fluoro-2-[(4-metilfenilo)sulfonil]-2,3- dihidroisoquinolin-4(1H)-ona (1,34 g) y metanol (30 ml), tras lo que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y luego se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice, obteniéndose de ese modo 8-bromo-5-fluoro-2-[(4-metilfenilo)sulfonil]-2,3-dihidroisoquinolin-4-ol (1,24 g).

Ejemplo de preparación 46 Se añadió cloruro de tionilo (3 ml) a una mezcla de N-(2-bromo-5-fluorobencil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina (5,39 g) y diclorometano (60 ml), seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Tras enfriarse hasta la temperatura ambiente, se concentró el líquido de reacción a presión reducida. En una atmósfera de gas de argón, se añadió diclorometano (150 ml) al residuo, se añadió cloruro de aluminio (4,5 g) al mismo bajo enfriamiento a -78 ºC, y se elevó la temperatura hasta -15 ºC durante 4 horas, tras lo que se agitó durante 12 horas. Seguidamente, se añadió metanol al mismo, tras lo que se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice, obteniéndose de ese modo 8-bromo-5-fluoro- 2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroisoquinolin-4(1H)-ona (1,34 g).

Ejemplo de preparación 47 Se añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (5,45 g) a una mezcla de N-(2-bromo-5-fluorobencilo)glicinato de etilo (5,58 g), 4-dimetilaminopiridina (117 mg), TEA (5,6 ml) y diclorometano (140 ml) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A esto, se añadieron ácido clorhídrico y cloroformo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo N-(2-bromo-5- fluorobencil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinato de etilo (5,85 g).

Ejemplo de preparación 48 En una atmósfera de gas de argón, se agitó una mezcla de trifluorometanosulfonato de 8-(2,4- difluorofenil)isoquinolin-4-ilo (300 mg), complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (185 mg), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (45 mg), TEA (195 mg) y dioxano (6 ml) durante una noche a una temperatura del aceite de 95 ºC. Tras enfriarse hasta la temperatura ambiente, se concentró el líquido de reacción a presión reducida, y se añadieron agua y acetato de etilo al residuo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice, obteniéndose de ese modo 8-(2,4-difluorofenil)-4-bifenilisoquinolina (110 mg).

Ejemplo de preparación 49 Se agitó una mezcla de 4-cloro-2’,4’-difluorobifenil-2-carbaldehído (4,40 g), clorhidrato de etiléster de glicina (3,16 g), acetato de sodio (2,14 g) y diclorometano (100 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (7,38 g) al líquido de reacción, tras lo que se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y luego se concentró a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo N-[(4-cloro-2’,4’-difluorofenil-2-ilo)metil]glicinato de etilo (4,46 g).

Ejemplo de preparación 50 En una atmósfera de gas de argón, se agitó una mezcla de trifluorometanosulfonato de 8-(2,4- difluorofenil)isoquinolin-4-ilo (281 mg), trimetilboroxina (91 mg), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (25 mg), carbonato potásico (500 mg), dioxano (8 ml) y agua (2 ml) durante 2 horas a una temperatura del aceite de 110 ºC. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice, obteniéndose de ese modo 8-(2,4-difluorofenil)-4-metilisoquinolina (56 mg).

Ejemplo de preparación 51 Se añadieron piridina (0,35 ml) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0,7 ml) a una mezcla de 8-(2,4- difluorofenil)isoquinolin-4-ol (500 mg) y diclorometano (20 ml), tras lo que se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/cloroformo), obteniéndose de ese modo trifluorometanosulfonato de 8-(2,4-difluorofenilo)isoquinolin-4-ilo (300 mg).

Ejemplo de preparación 52 Se calentó una mezcla de 8-(2,4-difluorofenil)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroisoquinolin-4(1H)-ona (3,00 g), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y etanol (40 ml) a reflujo durante 1 día. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y luego se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo 8-(2,4-difluorofenilo)isoquinolin-4-ol (1,43 g).

Los compuestos de ejemplos de preparación mostrados en las tablas descritas más adelante se prepararon de la misma manera que los ejemplos de preparación anteriores, mediante el uso de cada una de las materias primas correspondientes. Además, en las tablas descritas más adelante, se mostrarán las fórmulas estructurales, los datos fisicoquímicos y los métodos de preparación de los compuestos de los ejemplos de preparación.

Ejemplo 1 Se añadieron TEA (83 mg) y CDI (100 mg) a una mezcla de clorhidrato de 8-(2,4-difluorofenil)-4-etil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina (127 mg) y DMF (6 ml), tras lo que se agitó durante 30 minutos a una temperatura del aceite de 60 ºC. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió carbonato de guanidina (185 mg) al mismo, tras lo que se agitó durante 3 horas a una temperatura del aceite de 100 ºC. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/solución acuosa de amoníaco al 28 %). Se añadieron acetato de etilo y solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M a la sustancia purificada, tras lo que se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo clorhidrato de N-(diaminometilen)-8-(2,4-difluorofenil)-4- etil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato (65 mg).

Ejemplo 2 Se añadieron CDI (62 mg) y DIPEA (44 mg) a una mezcla de clorhidrato de 8-(2,4-difluorofenil)-5-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina (75 mg) y DMF (3 ml), tras lo que se agitó durante 30 minutos a una temperatura del aceite de 60 ºC. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió carbonato de guanidina (115 mg) al mismo, tras lo que se agitó durante 1 horas a una temperatura del aceite de 100 ºC. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con agua y solución saturada de salmuera, por este orden, y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice NH (cloroformo/metanol = 10:0 a 9:1). Se añadieron etanol y ácido fumárico a la sustancia purificada, y se recogió el precipitado por filtración, obteniéndose de ese modo fumarato de N-(diaminometilen)-8-(2,4-difluorofenil)-5-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato (80 mg).

Ejemplo 3 Se agitó una mezcla de 5-cloro-8-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (74 mg) y solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M (1,0 ml) durante 12 horas a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. Se añadieron DMF (3,5 ml), TEA (0,05 ml) y CDI (44 mg) por este orden al residuo, tras lo que se agitó durante 30 minutos a una temperatura del aceite de 60 ºC. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió carbonato de guanidina (81 mg) al mismo, tras lo que se agitó durante 3 horas a una temperatura del aceite de 100 ºC. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/solución acuosa de amoníaco al 28 %). Se añadieron etanol y ácido fumárico a la sustancia purificada, y se recogió el precipitado por filtración, obteniéndose de ese modo fumarato de 5-cloro-N- (diaminometilen)-8-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato (58 mg).

Ejemplo 4 Se añadieron CDI (35 mg) y DIPEA (28 mg) a una mezcla de clorhidrato de 8-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-5-fluoro- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (46 mg) y DMF (2,5 ml), tras lo que se agitó durante 30 minutos a una temperatura del aceite de 60 ºC. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió carbonato de guanidina (65 mg) al mismo, tras lo que se agitó durante 2 horas a una temperatura del aceite de 100 ºC. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con agua y solución saturada de salmuera, por este orden, y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10:0 a 9:1), obteniéndose de ese modo 8-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-N-(diaminometilen)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato (36 mg).

Ejemplo 5 Se agitó una mezcla de clorhidrato de guanidina (319 mg), metóxido de sodio (180 mg) y metanol (10 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. Se añadió una mezcla de clorhidrato de 8- (2,4,6-trifluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (200 mg), CDI (119 mg) y N-metilpirrolidona (10 ml), que se había agitado bajo calentamiento a una temperatura del aceite de 60 ºC, al residuo obtenido, tras lo que se agitó durante 30 minutos a una temperatura del aceite de 100 ºC. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice NH (cloroformo/metanol = 10:0 a 9:1). Se añadieron etanol y ácido fumárico a la sustancia purificada, y se recogió el precipitado por filtración, obteniéndose de ese modo fumarato de N-(diaminometilen)-8-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida (174 mg).

Ejemplo 6 Se agitó una mezcla de clorhidrato de guanidina (274 mg), metóxido de sodio (155 mg) y metanol (10 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. Se añadió una mezcla de 8-(2-clorofenil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (140 mg), CDI (102 mg) y DMF, que se había agitado por separado durante 1 hora a temperatura ambiente, al residuo obtenido, tras lo que se agitó durante 5 horas a una temperatura del aceite de 100 ºC. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1). Se añadió solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M a la sustancia purificada para formar una sal, obteniéndose de ese modo clorhidrato de 8-(2-clorofenil)-N-(diaminometilen)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida (71 mg).

Los compuestos de ejemplo mostrados en las tablas descritas a continuación se prepararon de la misma manera que los ejemplos anteriores, mediante el uso de cada una de las materias primas correspondientes. Además, en las tablas descritas a continuación, se mostrarán las fórmulas estructurales, los datos fisicoquímicos y los métodos de preparación de los compuestos de ejemplo.

En las siguientes tablas, se usan las siguientes abreviaturas: EjP: número de ejemplo de preparación, Ej: número de ejemplo, Est.: fórmula estructural, Dat: datos fisicoquímicos (ESI+: ESI-EM[M+H]+ o ESI-EM[M]+; FAB+: FAB-EM[M+H]+ o FAB-EM[M]+; EI+: EI[M]+; APCI/ESI+: APCI/ESI-EM[M+H]+ o APCI/ESI-EM[M]+ (APCI/ESI significa que la APCI y la ESI se miden simultáneamente); (M+Na): valor observado de un pico al que se ha añadido Na+; (M-Boc): valor observado de un pico donde se ha eliminado un grupo Boc; RMN:  (ppm) de un pico mediante RMN de 1H en CDCl3 o DMSO- d6), "-": no medido; Me: metilo; Et: etilo; cPr: ciclopropilo; tBu: terc-butilo; Ph: fenilo; Tf: trifluorometanosulfonilo; Ts: p-toluenosulfonilo; Boc: terc-butoxicarbonilo; Fum: ácido fumárico; DMSO: sulfóxido de dimetilo; Sin: proceso de preparación (un número indica que el compuesto se ha preparado usando el correspondiente material de partida, de la misma manera que el compuesto que tiene el mismo número que el número del ejemplo de preparación o el número del ejemplo. Por ejemplo, “P2” indica que un compuesto se ha preparado de la misma manera que el compuesto del Ejemplo de preparación 2, y “2” indica que un compuesto se ha preparado de la misma manera que en el compuesto del Ejemplo 2).

[Tabla 1]

EjP

Est.

EjP

Est.

1 7 2 8 3 9

EjP

Est.

EjP

Est.

4 11 6 12 [Tabla 2]

EjP

Est.

EjP

Est.

13 19 14 21 16 22

EjP

Est.

EjP

Est.

17 23 18 24 [Tabla 3]

EjP

Est.

EjP Est.

31 26 32 27 33

EjP

Est.

EjP Est.

28 34 29 36 [Tabla 4]

EjP

Est.

EjP

Est.

37 42 38 43 39 44

EjP

Est.

EjP

Est.

41 46 [Tabla 5]

EjP

Est.

EjP

Est.

47 52 48 53 49 54

EjP

Est.

EjP

Est.

51 56 [Tabla 6]

EjP

Est.

EjP

Est.

57 64 58 59 66 61 67

EjP

Est.

EjP

Est.

62 68 63 [Tabla 7]

EjP

Est.

EjP

Est.

69 75 76 71 77 72 78

EjP

Est.

EjP

Est.

73 79 74 80 [Tabla 8]

EjP

Est.

EjP

Est.

81 88 82 89 83 90 84 91 85 92

EjP

Est.

EjP

Est.

86 93 87 94 [Tabla 9]

EjP

Est.

EjP

Est.

95 100 96 101 97 102

EjP

Est.

EjP

Est.

98 103 99 104 [Tabla 10]

EjP

Est.

EjP

Est.

105 106 112 107 113 108 114

EjP

Est.

EjP

Est.

109 115 110 116 [Tabla 11]

EjP

Est.

EjP

Est.

117 122 118 123 - - 124

EjP

Est.

EjP

Est.

120 125 121 126 [Tabla 12]

EjP

Est.

EjP

Est.

127 132 128 133 129 134

EjP

Est.

EjP

Est.

130 135 131 136 [Tabla 13]

EjP

Est.

EjP

Est.

137 142 138 143 139 144

EjP

Est.

EjP

Est.

140 145 141 146 [Tabla 14]

EjP

Est.

EjP

Est.

147 153 148 154 149 155

EjP

Est.

EjP

Est.

150 156 151 157 152 158 [Tabla 15]

EjP

Est.

EjP

Est.

159 164 160 165

EjP

Est.

EjP

Est.

161 166 162 167 163 168 [Tabla 16]

EjP

Est.

EjP

Est.

169 174 170 175

EjP

Est.

EjP

Est.

171 176 172 177 173 178 [Tabla 17]

EjP

Est.

EjP

Est.

179 184 180 185

EjP

Est.

EjP

Est.

181 186 182 187 183 188 [Tabla 18]

EjP

Est.

EjP

Est.

189 194 190 195

EjP

Est.

EjP

Est.

191 196 192 197 193 198 [Tabla 19]

EjP

Est.

EjP

Est.

199 204 200 205

EjP

Est.

EjP

Est.

201 206 202 207 203 208 [Tabla 20]

EjP

Est.

EjP

Est.

209 214 210 215

EjP

Est.

EjP

Est.

211 216 212 217 213 218 [Tabla 21]

EjP

Est.

EjP

Est.

219 224 220 225

EjP

Est.

EjP

Est.

221 226 222 227 223 228 [Tabla 22]

EjP

Est.

EjP

Est.

229 234 230 235

EjP

Est.

EjP

Est.

231 236 232 237 233 238 [Tabla 23]

EjP

Est.

EjP

Est.

239 244 240 245

EjP

Est.

EjP

Est.

241 246 242 247 243 248 [Tabla 24]

EjP

Est.

EjP

Est.

249 254 250 255

EjP

Est.

EjP

Est.

251 256 252 257 253 258 [Tabla 25]

EjP

Est.

EjP

Est.

259 261 260 262 [Tabla 26]

EjP

Sin

Dat

1

P1

APCI/ESI+: 196

2

P2

APCI/ESI+: 220, 222

3

P3

APCI/ESI+: 226

4

P4

APCI+: 198

5

P5

APCI/ESI+; 276, 278

6

P6

RMN-CDCl3: 0,34 (9H, d, J = 1,2 Hz), 0,45 (9H, d, J = 2,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,1 Hz)

7

P7

APCI/ESI+: 182 RMN-CDCl

8

P8

3: 0,52-0,57 (2H, m), 0,83-0,89 (2H, m), 1,71-1,79 (1H, m), 2,93 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,67

(2H, t, J = 5,8 Hz), 3,80 (3H, s), 4,49 (2H, sa), 6,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz)

9

P9

RMN-CDCl3: 0,51-0,56 (2H, m), 0,82-0,88 (2H, m), 1,50 (9H, s), 1,69-1,77 (1H, m), 2,92 (2H, t, J =

6,0 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,54 (2H, sa), 6,54 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,2 Hz)

10

P10

APCI/ESI+: 280

11

P11

ESI+: 399, 401 RMN-DMSO-d

12

P12

6: 1,38-1,41 (2H, m), 1,66-1,69 (2H, m), 3,78 (1H, s), 6,79-6,85 (2H, m), 7,00 (1H, t,

J = 8 Hz)

13

P13

ESI+: 196

14

P14

ESI+: 224

15

P15

ESI+: 206

16

P16

ESI+: 194

17

P17

ESI+: 256

18

P18

ESI+: 242

19

P19

EI: 179

20

P20

EI: 193

21

P21

ESI+: 296

22

P22

ESI+: 378

23

P23

ESI+: 395

[Tabla 27]

EjP

Sin

Dat

24

P24

ESI+: 323

25

P25

ESI+: 265

26

P26

ESI+: 323

27

P27

FAB+: 346

28

P28

ESI+: 246

29

P29

EI: 263

30

P30

ESI+: 190

31

P31

ESI+: 192

32

P32

ESI+: 178

33

P33

FAB-: 276

34

P34

ESI+: 410

35

P35

APCI/ESI+: 182

36

P36

ESI+: 362, 364

37

P37

ESI+: 387 (M+Na)

38

P38

APCI/ESI+: 264

39

P39

ESI+: 242

40

P40

ESI+: 364

41

P41

ESI+: 432

42

P42

ESI+: 376

43

P43

ESI+: 314

44

P44

APCI/ESI+: 280

45

P45

ESI+: 400.402

46

P46

APCI/ESI+: 398, 400

47

P47

ESI+: 444, 446

48

P48

ESI+: 268

49

P49

APCI/ESI+: 340

50

P50

ESI+: 256

51

P51

ESI+: 390

52

P52

ESI+: 258

53

P53

ESI+: 296 [Tabla 28]

EjP

Sin

Dat

54

P9

-

55

P9

-

56

P9

-

57

P13

ESI+: 184

58

P13

ESI+: 198

59

P13

ESI+: 210

61

P15

APCI/ESI+: 258, 260

62

P15

ESI+: 194

63

P15

ESI+: 208

64

P15

ESI+: 220

65

P33

FAB+: 268

66

P33

APCI/ESI+: 284

67

P33

ESI+: 264

68

P33

ESI+: 304 (M+Na)

69

P10

ESI+: 316, 318

70

P33

ESI+: 294

71

P21

ESI+: 362

72

P21

ESI+: 380

73

P21

ESI+: 396

74

P21

ESI+: 242, 244 (M-Boc)

75

P21

ESI+: 308

76

P3

ESI+: 222 RMN-CDCl

77

P3

3: 2,88-2,92 (2H, m), 3,69-3,72 (5H, m), 4,68 (2H, sa), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35

(1H, d, J = 8,8 Hz)

78

P3

APCI/ESI+: 226

79

P3

APCI/ESI+: 340

80

P32

APCI/ESI+: 168

81

P32

ESI+: 184

82

P32

ESI+: 164

[Tabla 29]

EjP

Sin

Dat

83

P32

APCI/ESI+: 168

84

P32

ESI+: 182

85

P48

APCI/ESI+: 262

86

P31

ESI+: 208

87

P28

ESI+: 246 RMN-CDCl

88

P31

3: 1,34 (6H, s), 2,79 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,57-6,60 (1H, m), 6,79-6,85 (1H,

m)

89

P31

-

90

P31

ESI+: 196

91

P34

ESI+: 426

92

P12

EI: 205

93

P43

ESI+: 254

94

P35

RMN-CDCl3: 2,72-2,75 (2H, m), 2,85-2,86 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,62 (1H, d, J =

8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz)

95

P35

APCI/ESI+: 244

96

P49

ESI+: 306

97

P43

-

98

P24

APCI/ESI+: 319

99

P24

APCI/ESI+: 355, 357

100

P24

ESI+: 339

101

P24

APCI/ESI+; 339

102

P34

FAB+: 400

103

P34

ESI+: 416, 418

104

P34

ESI+: 358

105

P34

ESI+: 396

106

P34

ESI+: 354

107

P34

APCI/ESI+: 358

108

P34

ESI+: 414

109

P34

APCI/ESI+: 322 (M-Boc)

EjP

Sin

Dat

110

P34

ESI+: 428

[Tabla 30]

EjP

Sin

Dat

111

P34

ESI+: 426

112

P34

ESI+: 440

113

P39

EI: 252

114

P22

ESI+: 376

115

P2

APCI/ESI+: 204

116

P14

ESI+: 212

117

P14

ESI+: 226

118

P14

ESI+: 238

120

P10

ESI+: 290

121

P10

ESI+: 272

122

P47

ESI+: 460

123

P47

ESI+: 494

124

P40

FAB+: 382

125

P40

FAB+: 398

126

P46

APCI/ESI+: 414

127

P46

ESI+: 448

128

P42

ESI+: 410

129

P41

ESI+: 416, 418

130

P41

ESI+: 466

131

P23

APCI/ESI+: 391

132

P23

APCI/ESI+: 427, 429

133

P23

ESI+: 411

134

P23

APCI/ESI+: 411

135

P23

APCI/ESI+: 305

136

P26

ESI+: 319

137

P26

ESI+: 339, 341

138

P26

ESI+: 339

139

P26

ESI+: 246

140

P26

APCI/ESI+: 260

141

P26

ESI+: 274

142

P28

APCI/ESI+: 262

[Tabla 31]

EjP

Sin

Dat

143

P28

APCI/ESI+: 253

144

P28

ESI+: 264

145

P28

-

146

P28

ESI+: 264

147

P28

-

148

P28

ESI+: 262

149

P28

ESI+: 258

150

P28

ESI+: 265

151

P10

APCI/ESI+: 210

152

P10

APCI/ESI+: 244

153

P10

APCI/ESI+: 229

154

P10

ESI+: 298, 300

155

P10

APCI/ESI+: 278, 280

156

P10

ESI+: 264

157

P10

ESI+: 299, 301

158

P10

ESI+: 292, 294

159

P10

ESI+: 276

160

P10

ESI+: 263, 265

161

P10

ESI+: 310, 312

162

P10

APCI/ESI+: 262, 264

163

P10

ESI+:279, 281

164

P10

APCI/ESI+: 296, 298

165

P10

APCI/ESI+: 280, 282

166

P10

ESI+: 282

EjP

Sin

Dat

167

P10

EI: 263

168

P10

FAB+: 263, 265

169

P10

ESI+:280, 282

170

P10

ESI+: 246

171

P10

ESI+: 262, 264

172

P10

ESI+: 276

173

P10

ESI+: 247

174

P10

ESI+: 283

175

P10

ESI+: 260

[Tabla 32]

EjP

Sin

Dat

176

P10

ESI+: 260

177

P10

ESI+: 278

178

P10

ESI+: 278

179

P10

APCI/ESI+: 278

180

P10

ESI+: 292

181

P10

ESI+: 308

182

P10

ESI+: 218

183

P10

ESI+: 274

184

P10

ESI+: 282

185

P10

-

186

P10

-

187

P10

APCI/ESI+: 276

188

P10

ESI+: 308

189

P10

-

190

P10

ESI+: 273

191

P10

ESI+: 304

192

P10

ESI+: 282

193

P10

ESI+: 292

194

P10

ESI+: 304

195

P10

APCI/ESI+: 242

196

P25

ESI+: 265

197

P25

ESI+: 261

198

P25

ESI+: 281, 283

199

P25

APCI/ESI+: 261

200

P25

ESI+: 281, 283

201

P25

-

202

P25

APCI/ESI+: 297, 299

[Tabla 33]

EjP

Sin

Dat

203

P25

APCI/ESI+: 246

204

P25

APCI/ESI+: 281, 283

205

P25

ESI+: 247

206

P27

APCI/ESI+: 210 (M-Boc)

207

P27

APCI/ESI+: 260

208

P27

FAB+: 344

209

P27

ESI+: 361

210

P27

FAB+: 364

211

P27

APCI/ESI+: 228 (M-Boc)

212

P27

APCI/ESI+: 229 (M-Boc)

213

P27

APCI/ESI+: 262 (M-Boc)

214

P27

APCI/ESI+: 278.280 (M-Boc)

215

P27

APCI/ESI+: 278, 280, 282 (M-Boc)

216

P27

FAB+: 374

217

P27

FAB+: 364

218

P27

ESI+: 390

219

P27

ESI+: 318

220

P27

ESI+: 390

221

P27

ESI+: 373

222

P27

ESI+: 392

EjP

Sin

Dat

223

P27

ESI+: 372

224

P27

ESI+: 404

225

P27

ESI+: 364 (M+Na)

226

P36

ESI+: 346

227

P36

ESI+: 358

228

P36

FAB+: 398

229

P36

-

230

P36

ESI+: 379, 381

231

P36

ESI+: 378, 380

232

P36

ESI+: 392, 394

233

P36

ESI+:362

234

P36

ESI+: 363, 365

235

P36

ESI+: 410

[Tabla 34]

EjP

Sin

Dat

236

P36

ESI+: 396, 398

237

P36

ESI+: 380, 382

238

P36

ESI+: 382

239

P36

ESI+: 363, 365

240

P36

FAB+: 380

241

P36

ESI+: 346

242

P36

ESI+: 362

243

P36

ESI+: 376

244

P36

ESI+: 347

245

P36

ESI+: 264 (M-Boc)

246

P36

ESI+: 360

247

P36

ESI+: 378

248

P36

ESI+: 360

249

P36

RMN-CDCl3: 2,82-2,90 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,64 (2H, sa), 7,13-7,25 (4H, m),

7,32-7,39 (2H, m)

250

P36

ESI+: 378

251

P36

-

252

P36

ESI+: 408

253

P36

FAB+: 382

254

P36

ESI+: 390

255

P36

-

256

P36

ESI+: 408

257

P36

ESI+: 374

258

P36

ESI+: 404

259

P36

APCI/ESI+: 286 (M-Boc)

260

P37

ESI+: 352

261

P11

ESI+: 383

262

P39

ESI+: 434

[Tabla 35]

Ej

Est.

Ej

Est.

1 6

Ej

Est.

Ej

Est.

2 7 3 8 4 9 [Tabla 36]

Ej

Est.

Ej

Est.

11 16

Ej

Est.

Ej

Est.

12 17 13 18 14 19 [Tabla 37]

Ej

Est.

Ej

Est.

21 26

Ej

Est.

Ej

Est.

22 27 23 28 24 29 [Tabla 38]

Ej

Est.

Ej

Est.

31 36

Ej

Est.

Ej

Est.

32 37 33 38 34 39 [Tabla 39]

Ej

Est.

Ej

Est.

41 46

Ej

Est.

Ej

Est.

42 47 43 48 44 49 [Tabla 40]

Ej

Est.

Ej

Est.

51 56

Ej

Est.

Ej

Est.

52 57 53 58 54 59 [Tabla 41]

Ej

Est.

Ej

Est.

61 67

Ej

Est.

Ej

Est.

62 68 63 69 64 71 66 72 [Tabla 42]

Ej

Est.

Ej

Est.

73 78

Ej

Est.

Ej

Est.

74 79 75 80 76 81 77 82 [Tabla 43]

Ej

Est.

Ej

Est.

83 85

Ej

Est.

Ej

Est.

84 86 87 [Tabla 44]

Ej

Sin

Dat

1

1

ESI+: 359

2

2

ESI+: 345

3

3

ESI+: 395

ESI+: 366, 368; RMN-DMSO-d

4

4

6: 2,79 (2H, sa), 3,79 (2H, sa), 4,49 (2H, sa), 7,19 (1H, t, J = 8,8 Hz),

7,29 (1H, t, J = 7,0 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 9,6, 2,0 Hz), 8,65 (1H, dd, J = 2,0, 0,9 Hz)

5

5

ESI+: 349

6

6

ESI+: 329

7

2

ESI+: 331

8

2

ESI+: 349; RMN-DMSO-d6: 2,87 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,73 (2H, sa), 4,36 (2H, sa), 6,56 (2H, s), 7,06-

7,11 (1H, m), 7,25-7,30 (3H, m), 7,49-7,56 (1H, m)

9

2

ESI+: 314

10

3

ESI+: 347

11

3

ESI+: 363

12

3

ESI+: 363

13

1

ESI+: 295

14

2

ESI+: 359

15

3

ESI+: 313

16

2

ESI+: 349

17

2

ESI+: 375, 377

18

2

ESI+: 347, 349

19

2

ESI+: 331

20

2

ESI+: 350

21

2

ESI+: 343

Ej

Sin

Dat

22

2

ESI+: 365.367

23

2

ESI+: 383; RMN-DMSO-d6: 2,79-2,82 (2H, m), 3,80 (2H, sa), 4,30 (2H, sa), 6,60 (2H, s), 7,17 (1H, d,

J = 8 Hz), 7,37 (2H, t, J = 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz)

[Tabla 45]

Ej

Sin

Dat

24

2

ESI+: 363

25

2

ESI+ 364, 366 ESI+: 367;

26

2

RMN-DMSO-d6: 2,76 (2H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2H, sa), 4,30 (2H, sa), 6,60 (2H, s), 7,13-7,25 (2H, m),

7,36 (2H, t, J = 8 Hz)

27

2

ESI+: 347, 349 ESI+: 349

28

2

RMN-DMSO-d6: 2,76 (2H, t, J = 6 Hz), 3,81 (2H, sa), 4,29 (2H, sa), 6,60 (2H, s), 7,15-7,20 (2H, m),

7,25 (2H, t, J = 8 Hz), 7,52-7,62 (1H, m)

29

2

ESI+: 377, 379

30

2

ESI+: 384, 386

31

2

ESI+: 348, 350

32

2

ESI+: 365, 367

33

2

ESI+: 331

34

2

ESI+: 347, 349

35

2

ESI+: 361

36

2

ESI+: 332

37

2

ESI+: 368

38

2

ESI+: 348, 350

39

2

ESI+: 395, 397

40

2

ESI+: 349

41

2

ESI+: 347

42

2

ESI+: 361

43

2

ESI+: 381, 383 ESI+: 365, 367;

44

2

RMN-DMSO-d6: 2,78-2,81 (2H, m), 3,80 (2H, sa), 4,32 (2H, sa), 6,60 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 4 Hz),

7,19-7,24 (1H, m), 7,37-7,42 (3H, m)

45

3

ESI+: 299

[Tabla 46]

Ej

Sin

Dat

ESI+: 350;

46

1

RMN-DMSO-d6: 2,92-2,98 (2H, m), 3,82-3,89 (2H, m), 4,53 (2H, s), 7,25 (1H, t, J = 9 Hz), 7,35 (1H, t, J = 6 Hz), 8,10-8,16 (1H, m), 8,62-8,66 (1H, m)

47

3

ESI+: 317

48

3

ESI+: 367 ESI+: 383;

49

3

RMN-DMSO-d6: 3,13-3,37 (1H, m), 3,86 (1H, sa), 4,80-5,10 (2H, m), 5,79-5,94 (1H, m), 7,20-7,56

(5H, m)

50

2

ESI+: 338

51

2

ESI+: 350

52

2

ESI+: 345

53

2

ESI+: 345

54

5

ESI+: 331

55

2

ESI+: 347 ESI+: 363

56

2

RMN-DMSO-d6: 2,73 (2H, t, J = 6 Hz), 3,78 (2H, sa), 4,28 (2H, sa), 6,57 (2H, s), 7,00 (1H, d, J =

8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31 (2H, t, J = 8 Hz)

57

2

ESI+: 346

58

2

ESI+: 366, 368 ESI+: 366;

59

2

RMN-DMSO-d6: 2,80-2,83 (2H, m), 3,80 (2H, sa), 4,45 (2H, sa), 6,60 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 4 Hz),

7,46 (1H, d, J = 4 Hz), 8,10-8,15 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 4 Hz)

Ej

Sin

Dat

ESI+: 346

60

2

RMN-DMSO-d6: 2,26 (3H, s), 2,70 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,78 (2H, sa), 4,41 (2H, sa), 6,58 (1H, s), 7,06

(1H, d, J = 7,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,07 (1H, dt, J = 2,4, 9,2 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz) ESI+: 366, 368;

61

2

RMN-DMSO-d6: 2,81 (2H, sa), 3,81 (2H, sa), 4,32 (2H, sa), 6,60 (2H, s), 7,27 (1H, d), 7,51 (1H, d), 8,71 (2H, sa)

[Tabla 47]

Ej

Sin

Dat

ESI+ 382, 384

62

2

RMN-DMSO-d6: 2,77 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,78 (2H, sa), 4,33 (2H, sa), 6,59 (2H, s), 7,15-7,20 (2H,

m), 8,40 (1H, sa), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz)

63

2

ESI+: 327

64

2

ESI+: 331

65

2

ESI+: 293 ESI+: 375;

66

2

RMN-DMSO-d6: 0,91 (2H, sa), 1,40-1,43 (2H, m), 3,57 (2H, sa), 4,37 (2H, sa), 6,60 (1H, s), 7,04- 7,12(2H, m), 7,26 (2H, t, J = 8 Hz), 7,52-7,60 (1H, m)

67

2

ESI+: 389

68

2

ESI+: 283 ESI+: 363;

69

2

RMN-DMSO-d6: 1,18 (3H, d, J = 4 Hz), 3,21 (2H, sa), 3,80-3,85 (1H, m), 4,42 (1H, sa), 4,77 (1H,

sa), 6,60 (2H, s), 7,15-7,17 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m), 7,52-7,60 (1H, m)

70

2

ESI+: 295

71

2

ESI+: 363

72

2

ESI+: 377

73

2

ESI+: 359

ESI+: 393;

74

2

RMN-DMSO-d6; 0,91 (2H, s), 1,40-1,42 (2H, m), 3,57 (2H, sa), 4,37 (2H, sa), 6,57 (2H, s), 7,04-7,13

(2H, m), 7,34-7,38 (2H, m)

75

2

ESI+: 361 ESI+: 303;

76

2

RMN-DMSO-d6; 0,56-0,60 (2H, m), 0,85 (2H, sa), 0,89-0,94 (2H, m), 1,32-1,34 (2H, m), 1,76-1,83 (1H, m), 3,53 (2H, sa), 4,89 (2H, sa), 6,59 (2H, s), 6,79-6,88 (2H, m)

[Tabla 48]

Ej

Sin

Dat

ESI+: 371;

77

4

RMN-DMSO-d6: 0,61-0,68 (2H, m), 0,90-0,97 (2H, m), 1,89-1,97 (1H, m), 2,92 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,82 (2H, sa), 4,27 (2H, sa), 6,94-7,03 (2H, m), 7,19-7,26 (2H, m), 7,48-7,57 (1H, m) ESI+: 393;

78

2

RMN-DMSO-d6: 0,92 (2H, sa), 1,39-1,41 (2H, m), 3,55 (2H, sa), 4,41-4,49 (2H, m), 6,59 (2H, s),

7,03-7,08 (2H, m), 7,52-7,58 (1H, m), 7,66-7,72 (1H, m) ESI+: 367;

79

2

RMN-DMSO-d6: 2,74-2,77 (2H, m), 3,79 (2H, sa), 4,36 (2H, sa), 6,55 (2H, s), 7,13-7,15 (2H, m),

7,50-7,57 (1H, m), 7,65-7,72 (1H, m) ESI+: 375;

80

2

RMN-DMSO-d6: 0,92 (2H, s), 1,40 (2H, s), 3,56 (2H, sa), 4,37-4,40 (2H, m), 6,60 (2H, s), 7,04-7,08

(2H, m), 7,18-7,23 (1H, m), 7,36-7,42 (2H, m) ESI+: 332

81

2

RMN-DMSO-d6: 2,85 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,75 (2H, sa), 4,41 (2H, sa), 6,59 (2H, s), 7,15-7,20 (1H,

m), 7,26-7,30 (2H, m), 8,06-8,13 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz)

82

2

ESI+: 358

83

2

ESI+: 389

84

2

ESI+: 395

85

2

ESI+: 377 ESI+: 357;

86

2

RMN-DMSO-d6: 0,91 (2H, s), 1,40 (2H, s), 3,56 (2H, sa), 4,36-4,47 (2H, m), 6,61 (2H, s), 7,02-7,07 (2H, m), 7,29-7,35 (3H, m), 7,46-7,52 (1H, m)

87

2

ESI+: 327 (Ejemplos de ensayo) Las actividades farmacológicas del compuesto de fórmula (I) se confirmaron mediante los siguientes ensayos.

Ejemplo de ensayo 1: Obtención de células HEK293 forzadas a expresar receptor 5-HT5A humano Se clonó un marco de lectura abierto (ORF; región de codificación de proteínas) de receptor 5-HT5A humano (Genbank AF498985) a partir de una biblioteca de ADNc de hipocampo humano, y se insertó luego en un vector pCR2.1 (Invitrogen), y se cultivó a gran escala E. coli que portaba el plásmido. A continuación, se analizó la secuencia de ADNc de longitud completa del receptor HT5A humano y se recombinó en un vector pCDNA3.1 (Invitrogen) como vector de expresión, tras lo que se cultivó a gran escala. Se sembraron células HEK293 (ATCC) como una línea de células derivadas de riñón de embriones humanos, se añadió el plásmido de expresión (1 g) obtenido anteriormente con LIPOFECTAMINE 2000 (Invitrogen; 2 l) para introducir genes en las células HEK293. Seguidamente, se exploraron las células de expresión usando geneticina (500 g/ml de sulfato de G418; KANTO KAGAKU) como marcador de la resistencia al fármaco. Se cultivaron las células recombinantes que expresaban los genes, preparadas de este modo, durante 3 días en medio de Eagle modificado por Dulbecco (D-MEM, Sigma), suplementado con suero de ternera fetal al 10 % (FCS), penicilina/estreptomicina al 1 % (Pc/Sm, Invitrogen) y 500 g/ml de G418. Dicho procedimiento experimental se realizó de acuerdo con un manual de experimentación mediante ingeniería genética de un procedimiento conocido (Sambrook, J. et al., “Molecular Cloning-A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory, Nueva York, 1989) o similar, o las instrucciones que acompañaban a los reactivos.

Ejemplo de ensayo 2: Ensayo de inhibición de la unión al receptor 5-HT5A humano (1) Preparación de una membrana a partir de células HEK293 forzadas a expresar receptor 5-HT5A humano Se cultivaron las células HEK293 forzadas a expresar el receptor 5-HT5A humano en una placa F500, y se recogieron raspándolas con una espátula. Tras la centrifugación, se recogió el sedimento, y se añadió un tampón de incubación (Tris(HCl) 50 mM (pH 7,4), MgSO4 10 mM y ácido etilendiaminotetraacético 0,5 mM (EDTA)). Después de la homogeneización, se volvió a centrifugar y se suspendió bien el sedimento en el tampón de incubación añadido al mismo. Tras repetir dicho procedimiento, se midió la concentración de proteínas, completándose de este modo la preparación de la membrana.

(2) Ensayo de inhibición de la unión al receptor 5-HT5A humano Se añadieron un compuesto de ensayo y 150 M en una solución en DMSO de 5-carboxamidotriptamina (5-CT) a una placa de 96 pocillos a 2 l/pocillo, se suspendieron en un tampón de incubación y se añadieron células HEK293 forzadas a expresar el receptor 5-HT5A humano, que se prepararon a una concentración de 200 g/ml, a esto a 100 l/pocillo. Se incubaron las células durante 15 minutos a temperatura ambiente, y luego se añadió a esto una solución de [3H]5-CT ([3H]5-CT 3 nM, tampón de incubación) a 100 l/pocillo.

Se dispensaron 100 l de la solución celular por separado en un vial de centelleo líquido y se añadieron 2 ml de Aquasol II (marca registrada), seguidos de agitación. Tras ello, se midió la radiactividad usando un contador de centelleo líquido. Se incubaron las células durante 60 minutos a 37 ºC. Se aspiró la mezcla de reacción en una placa de filtro GF/C de 96 pocillos que se había tratado previamente con polietilenimina al 0,2 %, y se lavó 6 veces con un tampón de Tris 50 mM (pH 7,5) enfriado con hielo. Tras ello, se secó la placa de filtro GF/C.

Se añadió Microscint PS (marca registrada) a la placa a 40 l/ pocillo, y se midió la radiactividad restante de la placa de filtro GF/C usando un contador TopCount.

En cada muestra de ensayo, en lo que respecta a la actividad de inhibición de la unión a [3H]5-CT procedente del compuesto de ensayo, se consideró la radiactividad en el momento de añadir solo DMSO como el 0 %, y la radiactividad en el momento de añadir 5-CT 1 M se consideró como el 100 % de inhibición, calculando así un valor de CI50. Además, a partir del valor de Kd de [3H]5-CT obtenido mediante el análisis de Scatchard, se calculó un valor de Ki mediante la siguiente fórmula.

Ki = CI50/(1 + Concentración de ligando añadido/Kd (4,95 nM))

En la siguiente tabla, se muestran los valores de Ki de varios compuestos de ejemplo. En la tabla, Ej. representa un número de compuesto de ejemplo.

ES 2 553 237 T3   [Tabla 49]

Compuesto de

Ki [nM]

ensayo

Ej 4

4,3

Ej 8

3,6

Ej 23

1,1

Ej 26

0,68

Ej 28

1,1

Ej 44

2,7

Ej 46

6,9

Ej 49

6,6

Ej 60

3,9

Ej 61

2,5

Ej 62

1,9

Ej 66

0,75

Ej 69

1,6

Ej 74

0,88

Ej 78

1,3

Ej 76

2,7

Ej 79

3,7

Ej 80

0,85

Ej 81

4,2

Ej 86

0,95

A la luz de los resultados anteriores, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene afinidad por el receptor 5- HT5A.

Ejemplo de ensayo 3. Evaluación de diversos agentes frente a fármacos (metanfetamina, MK-801) que aumentan el nivel de actividad física en ratones (Medición del nivel de actividad física usando los rayos infrarrojos emitidos) Se evaluó el efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) sobre la esquizofrenia mediante la medición del nivel de actividad física reducido por la administración del compuesto en un modelo que tenía síntomas inducidos por la metanfetamina (abreviada de aquí en adelante como MAP) y MK-801.

(1) Animal Especie: Ratón ICR macho (2) Procedimiento de la operación Se sacaron los animales de una jaula de cría y se les administró el compuesto de ensayo por vía oral. Tras ello, se introdujeron los animales en una jaula de cría. 30 minutos después, se introdujeron los animales en una jaula de medición, y se midió el nivel de actividad física de los animales que solo habían recibido el compuesto de ensayo. Otros 30 a 90 minutos después, se sacaron los animales y se administraron respectivamente por vía subcutánea o por vía intraperitoneal los fármacos (MAP; 1,5 mg/kg o MK-801; 0,3 mg/kg, disueltos en solución salina fisiológica) potenciadores del nivel de actividad física a los ratones. Se midió el nivel de actividad física durante un cierto período de tiempo (60 minutos) usando un instrumento de medición del nivel de actividad física (CompACT AMS MUROMACHI KIKAI Co., Ltd.) por medio de un sensor de infrarrojos.

(3) Análisis Para valorar el efecto, se realizó una prueba t de Student en los respectivos intervalos para el ratón normal (un ratón que había recibido solución salina fisiológica) y para el ratón que había recibido el medicamento potenciador del nivel de actividad física. Para el grupo que había recibido el compuesto de ensayo, se realizó la prueba t de Dunnett con el fin de compararlo con un grupo de vehículo, mediante lo que se ensayó el efecto del compuesto. El compuesto se consideró eficaz en caso de diferencia significativa (P < 0,05).

Cuando se usaron varios compuestos representados por la fórmula (I) como compuestos de ensayo, se confirmó la inhibición del aumento en el nivel de actividad física de los ratones. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 23, 26, 28, 46, 60, 62, 76 y 78 suprimieron significativamente la hiperactividad inducida por MK-801, a una dosis de 0,03 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,1 mg/kg y 0,1 mg/kg, respectivamente.

Por otro lado, los compuestos de los Ejemplos 26 y 28 inhibieron significativamente la hiperactividad inducida por MAP, a una dosis de 0,03 mg/kg respectivamente. A la luz de estos resultados, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene un mayor efecto en el aumento del nivel de actividad física (hiperactividad), lo que es un síntoma de esquizofrenia.

ES 2 553 237 T3   Ejemplo de ensayo 4. Efecto de mejora del comportamiento de alternancia espontánea inducida por la escopolamina o MK-801 en ratones Se evaluó el efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) sobre la demencia y el deterioro cognitivo de la esquizofrenia mediante un método de ensayo conocido descrito anteriormente mediante el uso de un modelo de dificultades de aprendizaje a corto plazo.

(1) Animal Especie: Ratón ddY macho (2) Procedimiento de medición Después de 10 a 30 minutos de la administración oral del compuesto de ensayo, se administraron por vía intraperitoneal 0,5 mg/kg de escopolamina o 0,15 mg/kg de MK-801 (se administró solución salina fisiológica para un grupo normal) y, transcurridos 20 minutos de la administración, se realizó el ensayo. Además, para un grupo normal (grupo que había recibido solución salina fisiológica) y un grupo de control (grupo que había recibido 0,5 mg/kg de escopolamina o 0,15 mg/kg de MK-801), junto con la administración del compuesto de ensayo, se administró un vehículo por vía oral.

Se introdujo el ratón en el extremo de un brazo de un laberinto (laberinto en Y) que tenía los brazos de la misma longitud extendidos en tres direcciones. Se dejó al ratón explorar libremente durante 8 minutos, y se contó el número de entradas en el brazo. Además, el caso donde el ratón entró consecutivamente en los tres brazos diferentes se consideró como el comportamiento de alternancia espontánea, considerándose la proporción del número de veces de dicho comportamiento con respecto al número total de entradas como la tasa de alternancia, que se calculó mediante la siguiente fórmula:

Tasa de alternancia (%)= Número de veces de comportamiento de alternancia espontánea/(número total de entradas -2) x 100

(3) Análisis de los datos Cuando se observó una diferencia significativa (prueba t de Student) entre el grupo normal y el grupo de control en la tasa de alternancia (%), se consideró la inducción de dificultades de aprendizaje mediante la administración de escopolamina o MK-801. Al llevar a cabo una prueba de Dunnett para comparar los grupos que habían recibido el compuesto de ensayo con el grupo de control, se determinó si el compuesto de ensayo tenía o no una acción causante de dificultades del aprendizaje. Para cada ensayo, p < 0,10 se consideró una tendencia, y p< 0,05 se consideró una diferencia significativa.

El resultado de dicho ensayo mostró que el compuesto de fórmula (I) inhibe el comportamiento de alternancia espontánea del ratón inducido por la escopolamina y por MK-801. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 23, 26, 28, 46, 62 y 78 inhibieron significativamente el comportamiento de alternancia espontánea inducido por la escopolamina, a una dosis de 0,003 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,003 mg/kg, 0,003 mg/kg, 0,003 mg/kg y 0,03 mg/kg, respectivamente.

Cuando se usaron varios compuestos de fórmula (I) como los compuestos de ensayo, se confirmó que estos compuestos son eficaces para la demencia y el deterioro cognitivo de la esquizofrenia.

Ejemplo de ensayo 5. Efecto de mejora sobre el trastorno de inhibición prepulso inducido por PCP (PPI) en ratas Al recibir un estímulo sonoro, el ser humano muestra una reacción de sobresalto. Sin embargo, cuando el estímulo sonoro viene precedido de un estímulo sonoro más débil, en un individuo sano, se inhibe la reacción de sobresalto. Dicha función inhibidora está reducida, en general, en los pacientes de esquizofrenia. Se sabe que cuando se administra fenciclidina (PCP) a una rata, se producen síntomas similares a la esquizofrenia de los seres humanos.

Con el uso de dicho modelo, se evaluó el efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) sobre el trastorno de procesamiento de la información incluido en el deterioro cognitivo de la esquizofrenia.

El efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) en la esquizofrenia se evaluó usando un modelo de trastorno de la inhibición prepulso inducido por PCP conocido como un modelo patológico. En concreto, la evaluación se realizó de acuerdo con el método divulgado en Neuropsychopharmacology, 1989; 2: 61-66, Mansbach, R. S. y Geyer, M. A. y Brain Research, 1998; 781: 227-235.

Cuando se usaron varios compuestos representados por la fórmula (I) como los compuestos de ensayo, se confirmó que estos compuestos son eficaces para el trastorno de procesamiento de la información incluido en el deterioro cognitivo de la esquizofrenia.

ES 2 553 237 T3   Ejemplo de ensayo 6. Evaluación del medicamento en las dificultades de aprendizaje del laberinto de agua en ratas de edad avanzada Se evaluó el efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) en la demencia usando un modelo de dificultades de aprendizaje del laberinto de agua conocido como modelo patológico. En concreto, la evaluación se realizó de acuerdo con el método divulgado en J Pharmacol Exp Ther, 1996; 279: 1157-73, Yamazaki M. et al.

Cuando se usaron varios compuestos representados por la fórmula (I) como los compuestos de ensayo, se confirmó que estos compuestos son eficaces para la demencia.

Ejemplo de ensayo 7. Evaluación del medicamento en el ensayo de natación forzada en ratones DBA/2 El efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) en la depresión se puede evaluar mediante el ensayo de natación forzada conocido como un modelo de evaluación. En concreto, la evaluación se realiza de acuerdo con el método divulgado en Behav Brain Res. 2005; 156 (1): 153-162, Ducottet C. et al.

A partir de los resultados del ensayo de los ejemplos de ensayo 1 a 7, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) es útil como agente para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con el 5-HT5A, en particular, la demencia, la esquizofrenia (incluyendo síntomas tales como síntomas positivos, síntomas negativos, deterioro cognitivo y trastorno del estado de ánimo), trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención y trastorno del estado de ánimo (trastorno de ansiedad y trastorno depresivo).

En cuanto al compuesto de fórmula (I), se evaluó un efecto fototóxico de acuerdo con los siguientes ejemplos de ensayo.

Ejemplo de ensayo 8: Ensayo de evaluación del efecto fototóxico [Día 1]: Cultivo celular (placa de 96 pocillos) 1) Se despega BALB/3T3 de un matraz de cultivo, y se cuenta el número de células. 2) Se ajusta la concentración celular a 0,7 x 105 células/ml, y se siembran las células en una placa de 96 pocillos a 100 l/pocillo. Se añade PBS en una cantidad de 100 l a una fila de pozos de ambos extremos, donde no hay células sembradas. 3) Las células se cultivan en un incubador de CO2 durante 2 días.

[Día 2]: Adición de compuesto e irradiación UV (sin irradiación) 1) El peso de un compuesto de ensayo es de al menos 0,8 mg. 2) Se prepara en una cantidad necesaria EBSS que contiene DMSO que tiene la misma concentración de disolución que el compuesto. 3) Se introduce el EBSS que contiene DMSO en una cantidad de 600 l en tubos (siete tubos para un compuesto) con el fin de realizar preparados para dilución. 4) Se añade DMSO al compuesto de la concentración más alta, y se añade además EBSS al mismo y se disuelve. Ondas ultrasónicas, calentamiento.

5) Se transfiere la solución de compuesto de la concentración más alta al tubo adyacente en 300 l. Se repite esta operación para preparar soluciones que tengan la concentración de dilución en serie. 6) Se coloca boca abajo la placa de 96 pocillos sobre una toalla de papel para retirar el fluido de cultivo. 7) Se usa un multi-Pipetman para aspirar las células sin dañarlas. 8) También se retira el fluido de cultivo de otro par de placas a las que se añadirá el mismo compuesto de la misma manera. 9) Se dispensa el EBSS que contiene DMSO a 100 l/pocillo en dos filas (4 filas en total) de ambos extremos. 10) Para cada compuesto, se dispensan soluciones de compuesto de 8 diluciones en serie a 100 l/pocillo. 11) Se dejan reposar las placas en un lugar oscuro (en un cajón de una mesa de laboratorio) durante 60 minutos.

12) Tras ello, se irradian las placas con UV durante 70 minutos (1.200 W/cm2). La placa no irradiada se coloca en una caja vacía. 13) Se colocan las placas boca abajo sobre una toalla de papel para retirar la solución del compuesto. La solución residual se aspira en el Pipetman. 14) Se añade DMEM de fluido de cultivo para cultivo a 100 l/pocillo.

15) El cultivo se realiza en un incubador de CO2.

[Día 3]: Ensayo de incorporación de rojo neutro 1) Se prepara rojo neutro (NR) en una cantidad de 50 g/ml.

2) Se coloca la placa boca abajo sobre una toalla de papel para retirar el fluido de cultivo. El fluido de cultivo

ES 2 553 237 T3   residual no se aspira en el Pipetman. 3) Se dispensa la solución de NR a 100 l/pocillo. 4) Se realiza el cultivo durante 3 horas en un incubador de CO2.

5) Se coloca la placa boca abajo sobre una toalla de papel para retirar la solución de NR. La solución residual no se aspira en el Pipetman. 6) Se dispensa EBSS a 150 l/pocillo. 7) Se vuelve a colocar la placa boca abajo en una toalla de papel para retirar el EBSS. El EBSS residual se aspira en el Pipetman. 8) Se dispensa el eluyente de NR a 150 l/pocillo.

9) Se agita la placa con un agitador durante aproximadamente 10 minutos. 10) Se mide una absorbancia a 540 nm usando un lector de microplacas.

De acuerdo con el ejemplo de ensayo 8 anterior, se evaluaron varios compuestos de fórmula (I). Como resultado de ello, se confirmó que el MPE de los Ejemplos 23, 26 y 28 es 0,00, lo que mostró que estos compuestos no tienen fototoxicidad. En el presente documento, MPE se refiere a un valor que muestra fotoefecto medio. El MPE se puede calcular de acuerdo con la ecuación 2 del siguiente documento, por ejemplo. ATLA (2002), 30, 415-432.

Se puede preparar un preparado que contiene uno o dos o más tipos del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo como principios activos usando un vehículo, un excipiente, y similares, para los medicamentos que se usan en general en la técnica relacionada, por medio del método que se usa en general.

El preparado se puede administrar de cualquier forma, tal como administración oral mediante el uso de un comprimido, una píldora, una cápsula, gránulos, polvos y líquido, o administración parenteral mediante el uso de inyecciones tales como inyección intraarticular, inyección intravenosa e inyección intramuscular, un supositorio, una gota ocular, una pomada ocular, un líquido transdérmico, una pomada, un parche transdérmico, un líquido transmucosa, un parche transmucosa o por inhalación.

Como composición sólida de acuerdo con la presente invención para la administración oral, se usan un comprimido, polvo, gránulos y similares. En dicha composición sólida, se mezclan uno o dos o más tipos de principios activos con al menos un excipiente inactivo, por ejemplo, ácido láctico, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona y/o aluminometasilicato de magnesio. La composición puede contener aditivos inactivos, por ejemplo, un lubricante tal como estearato de magnesio, un agente disgregante tal como almidón de carboximetilo de sodio, un estabilizador y un agente solubilizante, de acuerdo con el método común. Opcionalmente, el comprimido o la píldora se pueden recubrir con azúcar o con una película de una sustancia gástrica o entérica.

Una composición líquida para la administración oral incluye emulsión farmacéuticamente aceptable, líquido, suspensión, jarabe, elixir y similares, y contiene un diluyente inerte usado en general, por ejemplo, agua purificada o etanol. La composición líquida puede contener un agente auxiliar tal como un solubilizante, un humectante o un agente de suspensión, así como un edulcorante, un agente aromatizante, un agente aromático y un conservante, además del diluyente inactivo.

La inyección para la administración parenteral incluye líquido acuoso o no acuoso estéril, suspensión y emulsión. Los ejemplos del disolvente acuoso incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal tal como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, Polisorbato 80 (nombre de la farmacopea), y similares. La composición anterior puede contener además un agente de tonicidad, un conservante, un humectante, un emulsionante, un dispersante, un estabilizador y un agente solubilizante. Estos se esterilizan mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias, la formación de un compuesto con un bactericida o por irradiación. También es posible usarlos mediante la preparación de una composición sólida estéril, y la posterior disolución o suspensión de los mismos en agua estéril o un disolvente estéril para inyección antes de su uso.

Los ejemplos de agentes para uso externo incluyen una pomada, un emplasto, una crema, una gelatina, una cataplasma, un pulverizado, una loción, gotas oculares, una pomada ocular, y similares. El agente para uso externo contiene materiales base para pomadas y lociones usados en general, una formulación líquida acuosa o no acuosa, una suspensión, una emulsión, y similares. Los ejemplos de materiales base para pomadas o lociones incluyen polietilenglicol, propilenglicol, vaselina blanca, cera de abejas blanca, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, monoestearato de glicerina, alcohol estearílico, alcohol cetílico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitán, y similares.

Los agentes transmucosa tales como un agente de inhalación y agente transnasal se usan en forma de un líquido o un semisólido, y se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica relacionada. Por ejemplo, se puede añadir adecuadamente a los mismos un excipiente conocido, un ajustador del pH, un conservante, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un espesante o similares. Para la administración, se pueden usar dispositivos adecuados para la inhalación o la insuflación. Por ejemplo, mediante el uso de un dispositivo conocido tal como un inhalador de dosis medida o un atomizador, se puede administrar el compuesto solo o administrarlo en forma de polvo de una mezcla formulada, o como una solución o suspensión que sea una combinación del

ES 2 553 237 T3   compuesto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un inhalador de polvo seco y similar puede servir para una sola administración o para múltiples administraciones, pudiéndose usar polvo seco o cápsulas que contienen polvo. Como alternativa, el dispositivo puede estar en forma de pulverizado de aerosol presurizado usando un agente de eyección apropiado, por ejemplo, gas adecuado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono.

En general, en el caso de la administración oral, una dosis diaria apropiada es de aproximadamente 0,0001 mg/kg a 100 mg/kg en términos de peso corporal, preferentemente de 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg, y más preferentemente de 0,0001 mg/kg a 1 mg/kg, administrada una vez o de dos a cuatro veces en dosis separadas. En el caso de la administración intravenosa, una dosis diaria apropiada es de aproximadamente 0,00001 mg/kg a 1 mg/kg en términos de peso corporal, administrada una vez o una pluralidad de veces en dosis separadas. Además, el agente para uso externo o el agente transmucoso se administra una vez al día o una pluralidad de veces al día en dosis separadas, en una dosis de aproximadamente 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg en términos de peso corporal. La dosis se determina apropiadamente caso por caso teniendo en cuenta los síntomas, la edad, el sexo y similares. El contenido de principios activos de la preparación es del 0,0001% al 50%, y más preferentemente del 0,001% al 50%.

El compuesto representado por la fórmula (I) se puede usar junto con un agente para tratar o prevenir diversas enfermedades que se consideran enfermedades para las que el compuesto de la fórmula (I) es eficaz. En el uso concurrente, el compuesto y el agente pueden administrarse simultáneamente, administrarse secuencialmente uno a uno o administrarse en un intervalo de tiempo deseado. La preparación para la administración simultánea puede ser un fármaco de combinación o preparaciones individuales.

Aplicabilidad industrial

El compuesto representado por la fórmula (I) tiene las ventajas de que tiene una potente acción reguladora del receptor 5-HT5A y una excelente acción farmacológica basada en la acción de regulación. La composición farmacéutica de la presente invención es útil para el tratamiento y la prevención de enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT5A, en particular, la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención.

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(Los símbolos de la fórmula representan lo siguiente: R1: H, -O-(alquilo C1-6), -O-(halógeno-alquilo C1-6), o arilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquenilo que pueden estar sustituidos, respectivamente, por sustituyente/s seleccionado/s de G1; G1: halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-6), -O-(halógeno-alquilo C1-6), alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-OH, -(alquileno C1-6)-O-(alquilo C1-6) y cicloalquilo; R2: H, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-6), -O-(halógeno-alquilo C1-6), -(alquileno C1-6)-OH, -(alquileno C1-6)-O-(alquilo C1-6) o cicloalquilo; L: -C(R3)(R4)-(CH2)n; m: 1 o 2; n: 0, 1 o 2; R3 y R4: pueden ser iguales o diferentes entre sí, y representan, respectivamente, H, alquilo C1-6, halógeno, -OH, -O-(alquilo C1-6); como alternativa, R3 y R4 se pueden combinar entre sí para formar -R3-R4-, y -R3-R4- puede formar cicloalquileno junto con el átomo de carbono unido al mismo, como un alquileno C1-6 que tiene 2 o más átomos de carbono).

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 representa fenilo, piridilo o cicloalquilo que pueden estar sustituidos, respectivamente, por grupo/s seleccionado/s de G1, R2 representa halógeno, m representa 1, n representa 1, y tanto R3 como R4 representan H.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 representa fenilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-(alquilo C1-6), R2 representa H, F, Cl o metilo, m representa 1, n representa 1, y tanto R3 como R4 representan H.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 representa piridilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-(alquilo C1-6), R2 representa H, F, Cl o metilo, m representa 1, n representa 1, y tanto R3 como R4 representan H.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 representa fenilo que puede estar sustituido con halógeno o -O-(alquilo C1-6), R2 representa H, F, Cl o metilo, m representa 1, n representa 1, y R3 y R4 forman ciclopropan-1,1-diílo o ciclobutan-1,1-diílo junto con el átomo de carbono unido a los mismos, como etileno o trimetileno.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del siguiente grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

N-(diaminometilen)-5-fluoro-8-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometilen)-8-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometilen)-8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometilen)-8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometilen)-8-(3,5-dicloropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida,

N-(diaminometilen)-5’-fluoro-8’-(2,4,5-trifluorofenil)-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida, 5-cloro-N-(diaminometilen)-8-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida, 8’-ciclopropil-N-(diaminometilen)-5’-fluoro-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida, N-(diaminometilen)-5-fluoro-8-(2,4,5-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida, N-(diaminometilen)-8’-(2,6-difluorofenil)-5’-fluoro-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida,

N-(diaminometilen)-5’-fluoro-8’-(2,4,6-trifluorofenil)-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida, N-(diaminometilen)-8’-(2,4-difluorofenil)-5’-fluoro-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida y N-(diaminometilen)-5’-fluoro-8’-(2-fluorofenil)-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo dicho compuesto N-(diaminometilen)-5-fluoro-8-(2,4,6- trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo dicho compuesto N-(diaminometilen)-8-(2,6-difluorofenil)- 5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

ES 2 553 237 T3   9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que es un regulador del receptor 5-HT5A.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, para el tratamiento o la prevención de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención o trastorno del estado de ánimo.

12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención o trastorno del estado de ánimo.