Sales farmacéuticamente aceptables de 2-{4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida.

4-metilbencenosulfonato de (3S)-3-{4-[7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio;

Sulfato de (3S)-3-{4-[7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio;

Bencenosulfato de (3S)-3-{4-[7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il] fenil}piperidinio;

Fumarato de (3S)-3-{4-[7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio;

Succinato de (3S)-3-{4-[7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio;

4-metilbencenosulfonato de (3S)-3-{4-[7-(aminocarbonil)-2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio monohidrato; y estereoisómeros y tautómeros de los mismos.

Sales farmacéuticamente aceptables de 2-{4-[ (3S) -piperidin-3-il]fenil} -2H-indazol-7-carboxamida

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un indazol sustituido con amida que son inhibidores de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) , antes conocida como poli (ADP-ribosa) sintasa y poli (ADP-ribosil) transferasa. Los compuestos de la presente invención son útiles como monoterapias en tumores con defectos específicos en las rutas de reparación de ADN y como potenciadores de ciertos agentes de daño de ADN tales como agentes antineoplásicos y radioterapia. Además, los compuestos de la presente invención son útiles para reducir la necrosis celular (en ictus e infarto de miocardio) , regular por disminución la inflamación y las lesiones tisulares, tratar infecciones retrovirales y proteger contra la toxicidad de la quimioterapia.

La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) constituye una superfamilia de dieciocho proteínas que contienen dominios catalíticos PARP (Bioessays (2004) 26:1148) . Estas proteínas incluyen PARP-1, PARP-2, PARP-3, tankirasa-1, tankirasa-2, vauitPARP y TiPARP. La PARP-1, el miembro fundador, consiste en tres dominios principales: un dominio de unión a ADN amino (N) -terminal (DBD) que contiene dos dedos de cinc, el dominio de automodificación y un dominio catalítico carboxi (C) -terminal.

Las PARP son enzimas nucleares y citoplasmáticas que escinden el NAD+ en nicotinamida y ADP-ribosa para formar polímeros de ADP-ribosoma ramificados y largos en las proteínas diana, incluyendo topoisomerasas, histonas y la propia PARP (Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998) 245:1-10) .

Se han implicado a la poli (ADP-ribosil) ación en varios procesos biológicos, incluyendo la reparación de ADN, la transcripción génica, la progresión del ciclo celular, la muerte celular, las funciones de la cromatina y la estabilidad genómica.

Se ha mostrado que la actividad catalítica de PARP-1 y PARP-2 se estimula rápidamente por roturas en la cadena de ADN (véase Pharmacological Research (2005) 52:25-33) . En respuesta al daño en el ADN, la PARP-1 se une a muescas en el ADN sencillo y doble. En condiciones fisiológicas normales existe una actividad PARP mínima, sin embargo, tras el daño al ADN se produce una actividad inmediata de actividad PARP de hasta 500 veces. Tanto PARP-1 como PARP-2 detectan interrupciones en la cadena de ADN actuando como sensores de muescas, que proporcionan señales rápidas para detener la transcripción y reclutar las enzimas requeridas para la reparación de ADN en el sitio del daño. Puesto que la radioterapia y muchos enfoques de quimioterapia para el tratamiento del cáncer actúan induciendo daños en el ADN, los inhibidores de PARP son útiles como quimio-y radiosensibilizadores para el tratamiento del cáncer. Se ha indicado que los inhibidores de PARP son eficaces en la radiosensibilización de células tumorales hipóxicas (documentos US 5.032.617, US 5.215, 738 y US 5.041.653) .

La mayoría de los efectos biológicos de PARP se relacionan con este proceso de poli (ADP-ribosil) ación que influye en las propiedades y la función de las proteínas diana; con los oligómeros de PAR que, cuando se escinden de las proteínas poli (ADP-ribosil) adas, confieren distintos efectos celulares; la asociación física de PARP con proteínas nucleares para formar complejos funcionales y la reducción del nivel celular de su sustrato NAD+ (Nature Review (2005) 4:421-440) .

Además de estar implicado en la reparación del ADN, la PARP también puede actuar como un mediador de la muerte celular. Su activación excesiva en condiciones patológicas tales como isquemia y lesión por reperfusión puede dar como resultado un agotamiento sustancial del NAD+ intercelular, que puede conducir a la alteración de varias rutas metabólicas dependientes de NAD+ y da como resultado la muerte celular (véase Pharmacological Research (2005) 52:44-59) . Como resultado de la activación de PARP, los niveles de NAD+ disminuyen significativamente. La activación extensa de PARP conduce al agotamiento grave de NAD+ en células que padecen daños masivos en el ADN. La corta semivida de la poli (ADP-ribosa) da como resultado una velocidad de renovación rápida, puesto que una vez que se ha formado la poli (ADP-ribosa) , se degrada rápidamente por acción de la poli (ADP-ribosa) glicohidrolasa (PARG) activa constitutivamente. PARP y PARG forma un ciclo que convierte una 55 gran cantidad de NAD+ en ADP-ribosa, causando una reducción de NAD+ y ATP a menos de 20 % del nivel normal. Un escenario tal es especialmente perjudicial durante la isquemia cuando la privación de oxígeno ya ha deteriorado drásticamente la producción de energía celular. Se asume que la posterior producción de radicales libres durante reperfusión es una causa principal de daño tisular. Parte de la reducción de ATP, que es típica en muchos órganos durante la isquemia y la reperfusión, podría ligarse al agotamiento de NAD+ debido a la renovación de la poli (ADPribosa) . Por lo tanto, cabe esperar que la inhibición de PARP conserve el nivel de energía celular y, de este modo, potenciar la supervivencia de los tejidos isquémicos después de la agresión. Los compuestos que son inhibidores de PARP son, por lo tanto, útiles para tratar afecciones que son el resultado de la muerte celular mediada por PARP, incluyendo afecciones neurológicas tales como ictus, traumatismo y enfermedad de Parkinson.

Se ha demostrado que los inhibidores de PARP son útiles para la muerte específica de tumores deficientes en BRCA-1 y BRCA-2 (Nature (2005) 434:913-916 y 917-921; y Cáncer Biology & Therapy (2005) 4:934-936) .

Se ha demostrado que los inhibidores de PARP potencian la eficacia de los fármacos antineoplásicos (Pharmacological Research (2005) 52:25 -33) , incluyendo los compuestos de platino tales como cisplatino y carboplatino (Cancer Chemother Pharmacol (1993) 33:157 -162 and Mol Cancer Ther (2003) 2:371 -382) . Se ha demostrado que los inhibidores de PARP aumentan la actividad antitumoral de los inhibidores de topoisomerasa I

tales como irinotecán y topotecán (Mol Cancer Ther (2003) 2:371 -382; and Clin Cancer Res (2000) 6:2860 -2867) y esto se ha demostrado en modelos in vivo (J Natl Cancer Inst (2004) 96:56 -67) .

Se ha demostrado que los inhibidores de PARP restauran la susceptibilidad a los efectos antiproliferativos y citotóxicos de temozolomida (TMZ) (véase Curr Med Chem (2002) 9:1285 -1301 y Med Chem Rev Online (2004)

1:144 -150) . Esto se ha demostrado en varios modelos in vitro (Br J Cancer (1995) 72:849 -856; Br J Cancer (1996) 74:1030 -1036; Mol Pharmacol (1997) 52:249 -258; Leukemia (1999) 13:901 -909; Glia (2002) 40:44 -54; y Clin Cancer Res (2000) 6:2860 -2867 y (2004) 10:881 -889) y en modelos in vivo (Blood (2002) 99:2241 -2244; Clin Cancer Res (2003) 9:5370 -5379 y J Natl Cancer Inst (2004) 96:56 -67) . También se ha demostrado que los inhibidores de PARP previenen la aparición de necrosis inducida por agentes metilantes de N3-adenina selectivos tales como MeOSO2 (CH2) -lexitropsina (Me-Lex) (Pharmacological Research (2005) 52:25 -33) .

Se ha demostrado que los inhibidores de PARP actúan como sensibilizadores de radiación. Se ha indicado que los inhibidores de PARP son eficaces en la radiosensibilización de células tumorales (hipóxicas) y eficaces en la prevención de la recuperación de células tumorales de daños den el ADN potencialmente letales (Br. J. Cancer (1984) 49 (Suppl. VI) :34 -42; y Int. J. Radiat. Bioi. (1999) 75:91 -100) y subletales (Clin. Oncol. (2004) 16 (1) :29 -39) después de terapia de radiación, presumiblemente por su capacidad para evitar la reunión de la rotura en la cadena del ADN y afectando a varias rutas de señalización de daño de ADN.

También se ha demostrado que los inhibidores de PARP son útiles para tratar enfermedades miocárdicas agudas y crónicas (véase Pharmacological Research (2005) 52:34 -43) . Por ejemplo, se ha demostrado que inyecciones únicas de inhibidores de PARP han reducido el tamaño del infarto causado por isquemia y reperfusión de músculo cardiaco o esquelético en conejos. En estos estudios, una sola inyección de 3-amino-benzamida (10 mg/kg) , un minuto antes de la oclusión o un minuto antes de la reperfusión, causó reducciones similares en el tamaño del infarto en el corazón (32-42 %) mientras que 1, 5-dihidroxisoquinolina (1 mg/kg) , otro inhibidor de PARP, redujo el tamaño del infarto en un grado comparable (38-48 %) . Estos resultados hacen razonable asumir que los inhibidores de PARP podrían recuperar un corazón previamente isquémico o lesión por reperfusión de tejido muscular esquelético (PNAS (1997) 94:679... [Seguir leyendo]

1. 4-metilbencenosulfonato de (3S) -3-{4-[7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio; Sulfato de (3S) -3-{4-[7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio;

Bencenosulfato de (3S) -3-{4-[7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio; Fumarato de (3S) -3-{4-[7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio; Succinato de (3S) -3-{4-[7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio; 4-metilbencenosulfonato de (3S) -3-{4-[7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio monohidrato; y estereoisómeros y tautómeros de los mismos.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 que es:

4. metilbencenosulfonato de (3S) -3-{4-[7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio o un estereoisómero o un tautómero del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 que es:

Sulfato de (3S) -3-{4-[7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio o un estereoisómero o un tautómero del mismo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 que es:

Bencenosulfato de (3S) -3-{4-[7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio o un estereoisómero o un tautómero del mismo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 que es:

Fumarato de (3S) -3-{4-[7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio o un estereoisómero o un tautómero del mismo.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 que es:

Succinato de (3S) -3-{4-[7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio o un estereoisómero o un tautómero del mismo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 que es:

4. metilbencenosulfonato de (3S) -3-{4-[7- (aminocarbonil) -2H-indazol-2-il]fenil}piperidinio monohidrato o un estereoisómero o un tautómero del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquier reivindicación anterior o un estereoisómero o un tautómero del mismo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un estereoisómero o un tautómero del mismo y un agente antineoplásico para la administración simultánea, separada o secuencial.

10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un estereoisómero o un tautómero del mismo, para su uso en terapia.

11. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o de un estereoisómero o de un tautómero del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de afecciones que pueden aliviarse mediante la inhibición de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) .

12. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o de un estereoisómero o de tautómero del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer, enfermedades inflamatorias, lesiones por reperfusión, afecciones isquémicas, ictus, insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares, enfermedades vasculares distintas de enfermedades cardiovasculares, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, infección retroviral, daño retinal o senescencia de la piel y daño en la piel inducido por UV.

13. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o de un estereoisómero o de tautómero del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer.

14. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o de un estereoisómero o de tautómero

del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del cáncer que es deficiente en la actividad reparadora de DSB de ADN dependiente de Recombinación Homóloga (HR) .

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un estereoisómero o un tautómero del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un estereoisómero o un tautómero del mismo para su uso como quimio-y/o radio-sensibilizador para el tratamiento del cáncer.