Un anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, capaz de unirse IL-18 humana,

donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, comprende una CDR-H1 que tiene los Residuos 31-35 del SEQ ID NO: 6; una CDR-H2 que tiene los Residuos 50-66 del SEQ ID NO: 6; una CDR-H3 que tiene los Residuos 99-110 del SEQ ID NO: 6; una CDR-L1 que tiene los Residuos 24-34 del SEQ ID NO: 7; una CDR-L2 que tiene los Residuos 50-56 del SEQ ID NO: 7; y una CDR-L3 que tiene los Residuos 89-98 del SEQ ID NO: 7.

Proteínas de Unión a IL-18.

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a proteínas de unión a interleuquina 18 (IL-18) , y específicamente a sus usos en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas.

Antecedentes de la Invención

La interleuquina-18 (IL-18) fue descrita originalmente en 1989 como factor inductor del interferón gamma (IGIF) y como citoquina pro-inflamatoria con diferentes funciones además de una capacidad para inducir interferón gamma. Estas propiedades biológicas incluyen la activación de NF-Kb, la expresión del ligando Fas, la inducción de quimioquinas tanto CC como CXC, y el aumento de la producción del virus de la inmunodeficiencia humana competente. Debido a la capacidad de IL-18 para inducir la producción de interferón gamma en células T y macrófagos, juega un importante papel en las respuestas inmunitarias de tipo Th1 y participa en la inmunidad tanto innata como adquirida. La IL-18 está relacionada con la familia IL-1 en términos tanto de la estructura como de la función. Para las revisiones de la estructura, la función y la actividad de la IL-18, véanse por ejemplo Dinarello, C. et al. (1998) J. Leukoc. Biol. 63:658-654; Dinarello, C.A. (1999) Methods 19:121-132; y Dinarello, C.A. (1999) J. Allergy Clin. Immunol. 103:11-24; (McInnes, I.B. et. al. (2000) Immunology Today 21:312-315; Nakanishi, K. et al (2001) Ann. Rev. Immunol 19:423-474.

La pro-IL-18 intracelular es procesada proteolíticamente a una forma activa de 18 kDa en células estimuladas con endotoxinas por la caspasa 1 (Ghayur, T. et al., (1997) Nature 386:619-623; Gu, Y. et al., (1997) Science 275:206209) y en células estimuladas por ADN bacteriano o Fas-L por las caspasas 4, 5 y 6 (Tsutsui, H. et al., (1999) Immunity 11:359-67; Ghayur, T., Observaciones No Publicadas) . La pro-IL-18 también es procesada proteolíticamente por otras proteasas tales como la proteinasa 3 de neutrófilos (Sugawara, S. et al., (2001) J. Immunol., 167, 6568-6575) , la caspasa 3 (Akita, K. et al., (1997) J. Biol. Chem. 272, 26595-26603) , y las serina proteasas elastasa y catepsina (Gracie J. A., et al., (2003) Journal of Leukocyte Biology 73, 213-224) . Tanto la IL-18 humana como la murina carecen de una secuencia líder clásica y el mecanismo de liberación de la IL-18 madura por las células no es bien conocido.

Las actividades biológicas de la IL-18 están mediadas por la unión de IL-18 a un receptor de IL-18 heterodimérico (IL-18R) que consta de dos subunidades: la subunidad a (un miembro de la familia de IL-1R, también denominado proteína relacionada con IL-1R 1 o IL-1Rrp1) y la subunidad º (también denominada proteína accesoria de IL-18R, IL-18AP o AcPL) . La subunidad IL-48Ra se une a IL-18 directamente, pero no es competente para la transducción de la señal. La subunidad º no se une a IL-19 por sí misma, si no que en conexión con la subunidad a forma el receptor de alta afinidad (KD = -0, 3 nM) que es necesario para la transducción de la señal (Sims, J.E., (2002) Current Opin Immunol. 14:117-122) . La transducción de la señal de IL-18 a través del complejo IL-18Raº es similar a los sistemas de receptores IL-1R y de tipo Toll (TLR) . La señalización de IL-18R utiliza moléculas de transducción de la señal, tales como MyD88, IRAK, TRAF6 y produce respuestas similares (p. ej. activación de las quinasas NIK, IkB, NF-kB, JNK y la quinasa p38 MAP) como lo hace IL-1. El requerimiento de IL-18Ra y las moléculas de transducción de la señal en la mediación en la bioactividad IL-18 ha sido confirmado utilizando genes desactivados de la subunidad IL-18Ra (Hoshino K., et al (1999) J. Immunol. 162:5041-5044;) , MyD88 (Adachi O., et al. (1998) Immunity 9:143-150) o IRAK (Kanakaraj P., (1999) J. Exp. Med. 189:1129-1138) respectivamente.

Los anticuerpos que se unen a IL-18 son conocidos en la técnica. Los anticuerpos de ratón competentes para neutralizar IL-18 se describen en el documento EP 0 974 600. En el documento WO 00/56771 se describen anticuerpos de rata para IL-18 humano que, debido a su origen tienen desventajas conocidas para su uso en seres humanos, en particular inmunogenicidad en seres humanos. Los anticuerpos humanos para IL-18 han sido descritos en la publicación PCT WO 0158956. La presente invención proporciona una familia novedosa de proteínas de unión, anticuerpo humanos, y fragmentos de los mismos, capaces de unirse a IL-18, unirse con elevada afinidad, y de unirse y neutralizar IL-18.

Compendio de la Invención

Esta invención tiene que ver con proteínas de unión a IL-18, concretamente anticuerpos para IL-18 humana, así como con métodos de elaboración y uso de tales proteínas de unión. Un aspecto de la invención tiene que ver con un método de regulación de la expresión génica utilizando un modulador de IL-18.

Un aspecto de esta descripción tiene que ver con una proteína de unión que comprende un dominio de unión a un antígeno capaz de unirse a la IL-18 humana.

El dominio de unión a antígeno de la invención comprende las siguientes CDR: Residuos 31-35 del SEQ ID NO: 6; Residuos 50-66 del SEQ ID NO: 6; Residuos 99-110 del SEQ ID NO: 6; Residuos 24-34 del SEQ ID NO: 7; Residuos 50-56 del SEQ ID NO: 7; y Residuos 89-98 del SEQ ID NO: 7.

En otra realización preferida la proteína de unión comprende un dominio VH. Preferiblemente el dominio VH comprende la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 6. En otra realización la proteína de unión comprende un dominio VL. Preferiblemente el dominio VL comprende la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 7.

En una realización preferida la proteína de unión comprende un dominio VH y uno VL. Más preferiblemente la proteína de unión comprende un dominio VH que comprende la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 6 y el dominio VL del SEQ ID NO: 7 NO: 6.

En otra realización la proteína de unión comprende adicionalmente un dominio constante de la cadena pesada de la inmunoglobulina seleccionado del grupo que consiste en un dominio constante de IgM humana; un dominio constante de IgG1 humana; un dominio constante de IgG2 humana; un dominio constante de IgG3 humana; un dominio constante de IgG4 humana; un dominio constante de IgE humana y un dominio constante de IgA humana. Preferiblemente el dominio de la región constante de la inmunoglobulina es un dominio constante de IgG1 humana. Preferiblemente al menos un residuo de aminoácido se remplaza en el dominio de la región constante de la cadena pesada de manera que se alteren las funciones efectoras del anticuerpo. Más preferiblemente el dominio constante de la IgG1 humana comprende la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en el SEQ ID NO: 2, y el SEQ ID NO: 3.

En otra realización la proteína de unión comprende adicionalmente un dominio constante de la cadena ligera de la inmunoglobulina seleccionado del grupo que consiste en un dominio constante kappa de Ig humana; y un dominio constante lambda de Ig humana. Preferiblemente el dominio constante kappa de Ig humana comprende la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y el dominio constante lambda de la Ig humana comprende la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5.

En otra realización la proteína de unión comprende una región pesada constante de Ig que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: el SEQ ID NO: 2, y el SEQ ID NO: 3; una región ligera constante de IG que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: el SEQ ID NO: 4, y el SEQ ID NO: 5; una región pesada variable de Ig que tiene una secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 6; y una región ligera variable de Ig que tiene una secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 7

En otra realización la proteína de unión comprende una región pesada constante de Ig que tiene una secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 3; una región ligera constante de IG que tiene una secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 4; y una región pesada variable de Ig que tiene una secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 6; y una región ligera variable de Ig que tiene una secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 7.

En otra realización la unión se selecciona del grupo que consiste en una molécula de inmunogloblina o variantes funcionales de la misma conocidas en la técnica, cuyas variantes conservan la propiedad de unión característica de la proteína de unión. Los ejemplos de las realizaciones de inmunoglobulinas específicas incluyen, pero no están limitadas a scFv; un anticuerpo monoclonal; un anticuerpo... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, capaz de unirse IL-18 humana, donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, comprende una CDR-H1 que tiene los Residuo.

3. 35 del SEQ ID NO: 6; una CDR-H2 que tiene los Residuo.

5. 66 del SEQ ID NO: 6; una CDR-H3 que tiene los Residuo.

9. 110 del SEQ ID NO: 6; una CDR-L1 que tiene los Residuo.

2. 34 del SEQ ID NO: 7; una CDR-L2 que tiene los Residuo.

5. 56 del SEQ ID NO: 7; y una CDR-L3 que tiene los Residuo.

8. 98 del SEQ ID NO: 7.

2. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, comprende un VH.

3. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 2, donde dicho VH comprende la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 6.

4. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, comprende un VL.

5. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 4, donde dicho VL comprende la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 7.

6. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, comprende un VH y un VL.

7. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicho VL comprende la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 7, y dicho VH comprende la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 6.

8. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un dominio constante de una cadena pesada de inmunoglobulina seleccionado del grupo que consiste en: un dominio constante de IgM humana; un dominio constante de IgG1 humana; un dominio constante de IgG2 humana; un dominio constante de IgG3 humana; un dominio constante de IgG4 humana; un dominio constante de IgE humana y un dominio constante de IgA humana.

9. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 8, donde dicho dominio de la región constante de una cadena pesada de inmunoglobulina es un dominio constante de IgG1 humana.

10. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 9, donde dicho dominio constante de IgG1 humana comprende la secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en: SEQ ID NO: 2 y SEQ ID NO: 3.

11. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende adicionalmente un dominio constante de una cadena ligera de inmunoglobulina seleccionado del grupo que consiste en: un dominio constante kappa de Ig humana y un dominio constante lambda de Ig humana.

12. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, donde dicho dominio de la región constante de la cadena ligera de inmunoglobulina es un dominio constante kappa de Ig humana que comprende la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 4.

13. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 11, donde dicho dominio de la región constante de la cadena ligera de inmunoglobulina es un dominio constante lambda de Ig humana que comprende la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 5.

14. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, se selecciona del grupo que consiste en una molécula de inmunoglobulina; un scFv; un anticuerpo monoclonal; un anticuerpo humano; un anticuerpo quimérico; un anticuerpo humanizado; un fragmento Fab; un fragmento Fab'; un F (ab') 2; un Fv; y un Fv conectado por disulfuro.

15. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 14, donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, es un anticuerpo humano.

16. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, es capaz de neutralizar IL-18 humana.

17. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 16, donde dicha IL-18 humana se selecciona del grupo que consiste en pro-IL-18 humana; IL-18 madura humana y IL-18 truncada humana.

18. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo de acuerdo con la reivindicación 16, donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, disminuye la capacidad de IL-18 humana para unirse a su receptor.

19. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 18, donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, disminuye la capacidad de pro-IL-18 humana, IL-18 madura humana, o IL-18 truncada humana para unirse a su receptor.

20. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 16, donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo es capaz de reducir una o más actividades biológicas de IL-18 humana seleccionadas del grupo que consiste en modulación de Th1; modulación de Th2; modulación de Nk; modulación de neutrófilos; modulación del linaje de monocitos-macrófagos; modulación de neutrófilos; modulación de eosinófilos; modulación de células B; modulación de citoquinas; modulación de quimioquinas; modulación de moléculas de adherencia; y modulación del reclutamiento celular.

21. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 16, donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, tiene una constante de disociación (KD) seleccionada del grupo que consiste en: a lo sumo 10-7 M; a lo sumo 10-8 M; a lo sumo 10-9 M; a lo sumo 10-10 M; a lo sumo 10-11 M; a lo sumo 10-12 M; y a lo sumo 10-13 M.

22. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 16, donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, tiene una velocidad de unión seleccionada del grupo que consiste en: al menos 102M-1s-1, al menos 103M-1s-1, al menos 104M-1s-1, al menos 105M-1s-1 y al menos 106M-1s-1.

23. El anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo de acuerdo con la reivindicación 16, donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, tiene una velocidad de desunión seleccionada el grupo que consiste en: a lo sumo 10-3s-1; a lo sumo 10-4 s-1; a lo sumo 10-5s-1; y a lo sumo 10-6s-1.

24. Un anticuerpo marcado, o porción de unión al antígeno del mismo, que comprende un anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, se conjuga con una marca detectable.

25. El anticuerpo marcado, o porción de unión al antígeno del mismo, de la reivindicación 24, donde la marca detectable se selecciona del grupo que consiste en: una radiomarca, una enzima, una marca fluorescente, una marca luminiscente, una marca bioluminiscente, una marca magnética, y biotina.

26. El anticuerpo marcado, o porción de unión al antígeno del mismo, de la reivindicación 25, donde dicha marca es una radiomarca seleccionada del grupo que consiste en: H3, C14, S35, Y90, Tc99, In111, I125, I131, Lu177, Ho166, o Sm153 .

27. Un anticuerpo conjugado, o porción de unión al antígeno del mismo, que comprende un anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, se conjuga con un agente terapéutico o citotóxico.

28. El anticuerpo conjugado, o porción de unión al antígeno del mismo, de la reivindicación 27, donde dicho agente terapéutico o citotóxico se selecciona del grupo que consiste en: un antimetabolito, un agente alquilante, un antibiótico, un factor de crecimiento, una citoquina, un agente anti-angiogénico, un agente anti-mitótico, una antraciclina, una toxina, y un agente apoptótico

29. Un ácido nucleico aislado que codifica el anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-23.

30. Un vector que comprende un ácido nucleico aislado de acuerdo con la reivindicación 29.

31. El vector de acuerdo con la reivindicación 30, donde dicho vector se selecciona del grupo que consiste en: pcDNA, pTT, pTT3, pEFBOS, pBV, pJV, y pBJ,

32. Una célula anfitriona que comprende un vector de acuerdo con la reivindicación 30 o 31.

33. La célula anfitriona de acuerdo con la reivindicación 32, donde dicha célula anfitriona es una célula procariótica.

34. La célula anfitriona de acuerdo con la reivindicación 33, donde dicha célula anfitriona es E.Coli.

35. La célula anfitriona de acuerdo con la reivindicación 32, donde dicha célula anfitriona es una célula eucariótica.

36. La célula anfitriona de acuerdo con la reivindicación 35, donde dicha célula eucariótica se selecciona del grupo que consiste en: una célula protista, una célula animal, una célula vegetal y una célula fúngica.

37. La célula anfitriona de acuerdo con la reivindicación 36, donde dicha célula eucariótica es una célula animal seleccionada del grupo que consiste en: una célula de mamífero, una célula de ave, y una célula de insecto.

38. La célula anfitriona de acuerdo con la reivindicación 37, donde dicha célula animal es una célula CHO.

39. La célula anfitriona de acuerdo con la reivindicación 37, donde dicha célula anfitriona es una célula COS.

40. La célula anfitriona de acuerdo con la reivindicación 36, donde dicha célula eucariótica es Saccharomyces cerevisiae.

41. La célula anfitriona de acuerdo con la reivindicación 37, donde dicha célula animal es una célula Sf9 de insecto.

42. Un método para la producción de un anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, que se une a IL-18 humana, comprendiendo el método la etapa de cultivar la célula anfitriona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacione.

3. 41 en un medio de cultivo en condiciones suficientes para producir un anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, que se une a IL-18 humana.

43. Un anticuerpo cristalizado, o porción de unión al antígeno del mismo, que comprende un anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, donde dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, existe en forma de cristal.

44. El anticuerpo cristalizado, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 43, donde dicho cristal es un cristal de liberación controlada farmacéutico sin portador.

45. El anticuerpo cristalizado, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 43, donde dicho anticuerpo cristalizado, o porción de unión al antígeno del mismo, tiene una vida media in vivo mayor que la contraparte soluble de dicho anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo.

46. El anticuerpo cristalizado, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con la reivindicación 43, donde dicho anticuerpo cristalino, o porción de unión al antígeno del mismo, conserva su actividad biológica.

47. Una composición para la liberación de un anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, comprendiendo dicha composición:

(a) una formulación, donde dicha formulación comprende un anticuerpo cristalizado, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacione.

4. 46, y un ingrediente; y

(b) al menos un portador polimérico.

48. La composición de acuerdo con la reivindicación 47, donde dicho portador polimérico es un polímero seleccionado entre uno o más del grupo que consiste en: poli ácido acrílico, poli cianoacrilatos, poli aminoácidos, poli anhídridos, poli depsipéptidos, poli ésteres, poli ácido láctico, poli ácido láctico-co-glicólico o PLGA, poli bhidroxibutirato, poli caprolactona, poli dioxanona; poli metilenglicol, poli hidroxipropilmetacrilamida, poli organofosfazeno, poli ortoésteres, poli alcohol vinílico, poli vinilpirrolidona, copolímeros de anhídrido maleico-éster alquil vinílico, polioles pluronic, albúmina, alginato, celulosa y derivados celulosa, colágeno, fibrina, gelatina, ácido hialurónico, oligosacáridos, glicaminoglicanos, polisacáridos sulfatados, combinaciones y copolímeros de los mismos.

49. La composición de acuerdo con la reivindicación 47, donde dicho ingrediente se selecciona del grupo que consiste en albúmina, sacarosa, trehalosa, lactitol, gelatina, hidroxipropil-º-ciclodextrina, metoxipolietilenglicol y polietilenglicol.

50. La composición de acuerdo con la reivindicación 47, para su uso como medicamento para el tratamiento de un mamífero.

51. Una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, y un portador farmacéuticamente aceptable.

52. La composición farmacéutica de la reivindicación 51, para su uso como medicamento.

53. La composición farmacéutica de la reivindicación 52, que comprende por añadidura un agente adicional.

54. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 53, donde dicho agente adicional se selecciona del grupo que consiste en: inhibidores de la angiogénesis; inhibidores de quinasas; bloqueadores de la coestimulación molecular; bloqueadores de moléculas de adherencia; anticuerpos anti-citoquina o fragmentos funcionales de los mismos; metotrexato; corticoesteroides; ciclosporina; rapamicina; FK506; y agentes antiinflamatorios no esteroideos.

55. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicacione.

5. 54, donde la composición es para su uso en el tratamiento del asma, LEG, osteoartritis, artritis psoriásica o psoriasis.

56. Un método para reducir la actividad de IL-18 humana in vitro, comprendiendo el método la etapa de poner en contacto IL-18 humana con el anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, de manera que se reduzca la actividad de IL-18 humana.

57. El uso de un anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto humano que sufra una enfermedad autoinmunitaria, donde el anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, es un anticuerpo humano.

58. El uso de la reivindicación 57, donde la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en asma, LEG, osteoartritis, artritis psoriásica y psoriasis.

59. El uso de un anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padezca una enfermedad autoinmunitaria, donde el anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, es un anticuerpo humano y, donde el anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, es para su administración antes, durante,

o después de la administración de un segundo agente, donde el segundo agente se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo, o fragmento del mismo, capaz de unirse a IL-12 humana; metotrexato; un anticuerpo, o fragmento del mismo, capaz de unirse a TNF humano; corticoesteroides, ciclosporina, tapamicina, FK506, y agentes antiinflamatorios no esteroideos.

60. El uso de la reivindicación 59, donde la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en asma, LEG, osteoartritis, artritis psoriásica y psoriasis.

61. El uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 50 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que padezca una enfermedad autoinmunitaria, donde el anticuerpo, o porción de unión al antígeno del mismo, es un anticuerpo humano.

62. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la EPOC que comprende un anticuerpo, o una porción de unión al antígeno del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 y uno o más agentes terapéuticos adicionales para la EPOC.