PRODUCCION DE VIRUS SINCICIALES RESPIRATORIOS INFECCIOSOS A PARTIR DE SECUENCIAS CLONADAS DE NUCLEOTIDOS.
LAS MOLECULAS AISLADAS DE POLINUCLEOTIDOS HACEN DE SUMINISTRO AL GENOMA Y ANTIGENOMA DEL RSV,
INCLUIDOS LOS RSV HUMANOS, BOVINOS O MURINOS, LOS VIRUS SIMILARES AL RSV Y SUS QUIMERAS. EL GENOMA O ANTIGENOMA RECOMBINANTE SE PUEDE EXPRESAR CON UNA PROTEINA (N) O FOSFOPROTEINA (P) DEL NUCLEOCAPSIDE, UNA GRAN PROTEINA (L) DE POLIMERASA Y UN FACTOR DE ELONGACION DE POLIMERASAS DEL RNA PARA PRODUCIR PARTICULAS INFECCIOSAS DE RSV AISLADAS. EL GENOMA Y ANTIGENOMA DE RSV RECOMBINANTE SE PUEDE MODIFICAR PARA PRODUCIR CAMBIOS FENOTIPICOS DESEADOS, COMO VIRUS ATENUADOS PARA LA ELABORACION DE VACUNAS
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US96/15524.
Solicitante: THE UNITED STATES OF AMERICA, AS REPRESENTED BY THE SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: P.O. BOX OTT,BETHESDA, MARYLAND 20892.
Inventor/es: COLLINS,PETER,L.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 3 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K14/135 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Virus respiratorio sincitial.
- C12N15/86 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Vectores virales.
Clasificación PCT:
- C07K14/135 C07K 14/00 […] › Virus respiratorio sincitial.
- C12N7/04 C12N […] › C12N 7/00 Virus, p. ej. bacteriófagos; Composiciones que los contienen; Su preparación o purificación (preparaciones de uso médico que contienen virus A61K 35/76; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos virales, p. ej. vacunas virales, A61K 39/00). › Inactivación o atenuación; Producción de partes elementales de virus.
Clasificación antigua:
- C07K14/135 C07K 14/00 […] › Virus respiratorio sincitial.
- C12N7/04 C12N 7/00 […] › Inactivación o atenuación; Producción de partes elementales de virus.
Fragmento de la descripción:
Producción de virus sinciciales respiratorios infecciosos a partir de secuencias clonadas de nucleótidos.
Antecedentes de la invención
El virus respiratorio sincicial humano (VRS) es el patógeno respiratorio pediátrico más importante a escala mundial. Este agente altamente infeccioso y muy extendido aparece cada año en forma de epidemias estacionales. Casi todas las personas se infectan por lo menos una vez en sus dos primeros años de vida. La enfermedad del VRS es la responsable de un nivel considerable de morbilidad y mortalidad, especialmente entre las personas más jóvenes. En los Estados Unidos provoca un número estimado de 91.000 hospitalizaciones y 4500 muertes cada año y su impacto es muy superior en países menos desarrollados. Se ha llegado a reconocer asimismo el VRS como un agente importante causante de enfermedades en adultos inmunodeficientes y en las personas mayores.
La resistencia a la reinfección por el VRS provocada por la infección natural es incompleta pero aumenta gradualmente con la repetición de exposiciones. De este modo, el VRS puede infectar una pluralidad de veces durante la infancia y la vida adulta, pero la enfermedad grave se limita habitualmente a la primera, y a veces a la segunda, infección en toda la vida. El objetivo mínimo de la inmunoprofilaxis contra el VRS es provocar un nivel suficiente de resistencia para evitar las enfermedades graves asociadas a las infecciones iniciales.
Se ha desarrollado un cierto número de cepas atenuadas de VRS y se analizaron como vacunas durante las décadas de los años 60 y 70, pero no se encontró que estuvieran sobreatenuadas o subatenuadas, y en algunos casos presentaron inestabilidad genética, tal como es habitual en los virus con ARN monocatenario. Las estrategias de investigación para el desarrollo de vacunas contra el VRS son principalmente la administración parenteral del antígeno vírico purificado o el desarrollo del VRS vivo atenuado para su administración intranasal. La vía intranasal proporciona la estimulación directa de la inmunidad local. Ello anula parcialmente asimismo los efectos inmunodepresores de los anticuerpos séricos de procedencia materna específicos del VRS, que habitualmente se encuentran en las personas más jóvenes. La administración parenteral del VRS inactivado o del antígeno purificado del VRS en animales de laboratorio parece ser que se encuentra asociada a una mayor inmunopatología posterior a la provocación con el virus, similar a un mayor grado de enfermedad por VRS asociado a la vacuna inactivada con formalina que se analizó en la década de los años 60. Pero este efecto no se ha observado nunca en una infección del tracto respiratorio por VRS, lo que sugiere que los virus atenuados vivos presentan una ventaja importante en lo que se refiere a la seguridad. Hasta la fecha, sin embargo, no existe una vacuna autorizada o un tratamiento antivírico muy efectivo contra el VRS.
Los esfuerzos de las investigaciones para producir una vacuna apta contra el VRS se ven dificultados por un escaso crecimiento vírico en cultivos celulares, un ciclo de reproducción lento, la inestabilidad del virión, un genoma de ARN complementario y la complejidad de la organización del genoma y de los productos génicos. El VRS es miembro del género pneumovirus de la familia de los paramixovirus y su genoma monocatenario de ARN complementario de 15.222 nucleótidos se ha secuenciado completamente para el virus de la cepa natural A2 así como para la forma atenuada obtenida a partir de la misma.
Parece ser que algunos aspectos de la síntesis del ARN por el VRS siguen la pauta general de los virus con una cadena complementaria sin segmentar. El molde del genoma se encuentra herméticamente encapsidado con la proteína principal de la nucleocápside (N) y se asocia a la fosfoproteína (P) y la subunidad proteica grande (L) de la polimerasa. La transcripción se inicia en la región guía extragénica 3' y continúa a lo largo de toda la longitud mediante un mecanismo secuencial de finalización - inicio guiado por las señales de las secuencias cortas flanqueadoras de los genes. Ello produce por lo menos diez especies principales de ARNm que codifican por lo menos diez proteínas principales. La replicación del ARN se produce mediante un cambio a la síntesis de un "antigenoma" codificante que se encuentra asimismo herméticamente encapsidado y actúa de molde para la síntesis del genoma de la descendencia.
El ARN del genoma vírico de los virus con cadenas complementarias no es infeccioso por sí solo como ARN libre. En los viriones o en el interior de la célula, el ARN vírico se encuentra siempre herméticamente encapsidado en un núcleo de ribonucleoproteína. Dicha nucleocápside contiene las proteínas víricas necesarias para la transcripción y la replicación y se ha considerado durante mucho tiempo como la unidad mínima de infecciosidad (Brown et al., J. Virol. 1: 368 - 373 (1967)). Por lo tanto, se ha reconocido que la generación de ARN vírico sintético biológicamente activo a partir de ADNc requerirá la complementación mediante la proteína vírica, lo que provoca el ensamblaje de nucleocápsides funcionales (Collins et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 88: 9663 - 9667 (1991), y Collins et al., Virology 195: 252 - 256 (1993)). La capacidad para producir VRS vivos a partir del ADNc es de una importancia particular ya que permitiría la introducción de cambios genomanipulados específicos, entre ellos mutaciones atenuantes, en el genoma de virus infecciosos, en un esfuerzo para producir vacunas contra el VRS seguras y efectivas.
Se ha demostrado que los análogos cortos eliminados internamente del genoma o antigenoma de ARN ("minigenomas") participan en la transcripción y la replicación cuando se sintetizan en el interior de la célula en presencia de las proteínas víricas apropiadas. En el caso de dos rhabdovirus, los virus de la rabia y de la estomatitis vesiculosa, los virus infecciosos se han producido mediante la expresión conjunta de un antigenoma de ARN codificado por un ADNc completo en presencia de las proteínas N, P y L (Schnell et al., EMBO J. 13: 4195 - 4203 (1994) y Lawson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 92: 4477 - 4481 (1995)).
El VRS presentan un cierto número de propiedades que lo diferencian de los otros miembros del género Pneumovirus de los paramixovirus mejor caracterizados de los géneros Paramyxovirus, Rubulavirus y Morbillivirus. Dichas diferencias comprenden un número superior de ARNm, un orden génico poco común en el extremo 3' del genoma, una variabilidad entre especies en el orden de los genes de la glucoproteína y el M2, una mayor diversidad en las regiones intergénicas, una proteína de enlace que presenta unas características del tipo mucina, una gran diversidad de la secuencia entre cepas y diversas proteínas que no se encuentran en ninguna o en la mayoría de los otros virus de ARN con cadena complementaria sin segmentar.
El VRS continúa siendo la causa más habitual de enfermedad vírica grave de las vías respiratorias bajas en recién nacidos y niños. Por consiguiente, continúa existiendo una necesidad urgente de disponer de la capacidad de diseñar una vacuna segura y efectiva que pueda prevenir las enfermedades graves en dicha población que a menudo requiere hospitalización. De un modo bastante sorprendente, la presente invención satisface ésta y otras necesidades relacionadas proporcionando un procedimiento para incorporar unos cambios definidos y predeterminados en el VRS infeccioso.
El documento WO 92/07940 (Samal) se refiere a unos genes que se obtienen a partir del virus respiratorio sincicial bovino (BRSV).
El documento WO 94/08022 (CSIRO) se refiere a un vector para proporcionar un gen exógeno a un dianocito, para la expresión del gen exógeno.
Grosfeld et al, Journal of Virology, vol. 69 n.º 9, septiembre de 1995 (páginas 5677 - 5686) se refiere a la replicación del ARN mediante un virus respiratorio sincicial (VRS) dirigida por las proteínas N, P y L.
Collins et al, PNAS volumen 88, noviembre de 1991 (páginas 9663 - 9667) se refiere al rescate de análogos sintéticos del ARN genómico del VRS.
Schnell et al, The Embo Journal, vol. 13, No. 8, páginas 4195 - 4203, 1994, se refiere a virus infecciosos de la rabia obtenidos a partir de ADNc clónico.
Murphy et al, Virus Research 32 (1994) 13 - 36 proporciona una actualización de los métodos de desarrollo de la vacuna contra el VRS y otras vacunas.
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para producir una partícula de VRS infeccioso a partir de una o más moléculas de polinucleótidos que codifican dicho VRS, que comprende:
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el genoma o antigenoma del VRS y las proteínas N, P, L y la del factor de elongación de la ARN polimerasa se expresan mediante el mismo vector de expresión.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el vector de expresión que codifica el genoma o antigenoma del VRS y el vector de expresión que codifica las proteínas N, P, L y la del factor de elongación de la ARN polimerasa son distintos.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que las proteínas N, P, L y la del factor de elongación de la ARN polimerasa se codifican en dos o más vectores de expresión distintos.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que las proteínas N, P, L y la del factor de elongación de la ARN polimerasa se codifican cada una de ellas en vectores de expresión distintos.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la molécula de polinucleótidos que codifica un genoma o antigenoma del VRS es ADNc.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la partícula de VRS infeccioso es un virus.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la molécula de polinucleótidos que codifica un genoma o antigenoma del VRS procede de una secuencia de VRS humano, bovino o murino.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la molécula de polinucleótidos que codifica un genoma o antigenoma del VRS es una quimera de una secuencia de una cepa de VRS humano y por lo menos una secuencia de VRS no humano.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la molécula de polinucleótidos que codifica el genoma o antigenoma del VRS codifica la secuencia de una cepa de VRS natural.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la molécula de polinucleótidos que codifica un genoma o antigenoma de un VRS no humano.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la alteración fenotípica tiene como resultado la atenuación, la sensibilidad a la temperatura o la restricción de la gama de hospedadores.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el polinucleótido codifica un genoma o antigenoma de un virus VRS no humano o es una quimera de VRS no humano y por lo menos otro VRS de origen humano o no humano.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la molécula de polinucleótidos codifica un genoma o antigenoma del VRS de una cepa vacunal del VRS humano que se ha modificado mediante la inserción, eliminación o sustitución de un nucleótido.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la modificación codifica una alteración fenotípica.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que la alteración fenotípica tiene como resultado la atenuación, la sensibilidad a la temperatura o la restricción de la gama de hospedadores.
17. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que la alteración fenotípica consiste en un cambio en un epítopo inmunógeno del VRS.
18. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la molécula de polinucleótidos que codifica un genoma o antigenoma del VRS de una cepa de VRS se ha modificado mediante la inserción de una secuencia de nucleótidos que codifica una citocina o un epítopo de un linfocito T colaborador.
19. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la molécula de polinucleótidos que codifica un genoma o antigenoma del VRS de una cepa de VRS se ha modificado mediante la inserción de una secuencia de nucleótidos que codifica un marcador de un sitio de restricción.
20. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la molécula de polinucleótidos que codifica un genoma o antigenoma del VRS de una cepa de VRS se ha modificado mediante la inserción de una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína G de un subgrupo de VRS distinto del de dicha cepa de VRS.
21. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la molécula de polinucleótidos que codifica un genoma o antigenoma del VRS de una cepa de VRS se ha modificado mediante la inserción de una secuencia de nucleótidos que codifica una proteína de un patógeno microbiano con capacidad de desencadenar una respuesta inmunitaria protectora.
22. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que por lo menos una de las proteínas víricas se obtiene mediante la infección conjunta con el VRS.
23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que vector de expresión que comprende una molécula de polinucleótidos que codifica un genoma o antigenoma del VRS comprende un promotor T7 enlazado de un modo funcional con dicha molécula de polinucleótidos y el vector de expresión que comprende una o más molécula de polinucleótidos que codifica las proteínas N, P y L y un factor de elongación de la ARN polimerasa que es una proteína M2(ORF1) del VRS comprende un promotor T7 enlazado de un modo funcional con dicha una o más moléculas de polinucleótidos.
24. Célula o lisado sin células que comprende:
con lo que mediante la expresión de dicho genoma o antigenoma del VRS y las proteínas N, P, L y del factor de elongación de la ARN polimerasa se combinan para producir una partícula infecciosa de VRS;
y en el que el genoma o antigenoma del VRS recombinante se modifica por recombinación mediante la incorporación de una mutación por inserción, reordenación, eliminación o sustitución de uno o más nucleótidos, produciendo dicha mutación un fenotipo de atenuación, sensibilidad a la temperatura, adaptación a los cultivos tisulares, restricción de la gama de hospedadores o una mayor inmunogenia de la partícula del VRS en comparación con el VRS natural.
25. Célula o lisado según la reivindicación 24, en los que el genoma o antigenoma del VRS y las proteínas N, P, L y la del factor de elongación de la ARN polimerasa se codifican mediante el mismo vector de expresión.
26. Célula o lisado según la reivindicación 24, en los que el vector de expresión que codifica el genoma o antigenoma del VRS y el vector de expresión que codifica las proteínas N, P, L y la del factor de elongación de la ARN polimerasa son distintos.
27. Célula o lisado según la reivindicación 24, en los que las proteínas N, P, L y la del factor de elongación de la ARN polimerasa se codifican en dos o más vectores de expresión.
28. Célula o lisado según la reivindicación 27, en los que las proteínas N, P, L y la del factor de elongación de la ARN polimerasa están cada una de ellas codificadas en distintos vectores de expresión.
29. Célula o lisado según la reivindicación 24, en los que la partícula VRS infeccioso es un virus.
30. Célula o lisado según la reivindicación 24, en el que la molécula de polinucleótidos que codifica un genoma o antigenoma del VRS es una secuencia de VRS humano, bovino o murino.
31. Célula o lisado según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 30, en los que vector de expresión que comprende una o más moléculas de polinucleótido que las proteínas N, P y L y un factor de elongación de la ARN polimerasa que es una proteína M2(ORF1) del VRS comprende un promotor T7 enlazado de un modo funcional con dicha una o más moléculas de polinucleótidos.
32. Sistema para la producción recombinante de partículas del virus respiratorio sincicial (VRS) que comprenden uno o más moléculas de polinucleótidos de ADN, comprendiendo las moléculas un polinucleótido que codifica un genoma o antigenoma del VRS, un polinucleótido que codifica una proteína de la nucleocápside (N), un polinucleótido que codifica una fosfoproteína de la nucleocápside (P), un polinucleótido que codifica una unidad proteica grande de la polimerasa (L) y un polinucleótido que codifica un factor de elongación proteico de la ARN polimerasa que es una proteína M2(ORF1) del VRS, en el que mediante la expresión de dichas proteínas N, P, L y M2 ORF1, se produce una partícula infecciosa y autorreplicante del VRS que comprende un polinucleótido que codifica el genoma o el antigenoma del VRS y dichas proteínas N, P, L y M2 (ORF1).
33. Sistema según la reivindicación 32, en el que la secuencia de polinucleótido que codifica un genoma o antigenoma del VRS es una secuencia del VRS humano.
34. Sistema según la reivindicación 33, en el que la secuencia de polinucleótido que codifica un genoma o antigenoma del VRS humano es la SEC. ID. N.º 1.
35. Sistema según la reivindicación 32, en el que el polinucleótido codifica un genoma o antigenoma de un virus VRS no humano virus o es una quimera de un VRS no humano y por lo menos otro VRS de origen humano o no humano.
36. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, en el que el promotor de la transcripción es un promotor T7.
37. Sistema para la producción recombinante de partículas del virus respiratorio sincicial (VRS) que comprenden uno o más vectores de expresión que comprenden un polinucleótido que codifica un genoma o antigenoma del VRS, un polinucleótido que codifica una proteína de la nucleocápside (N), un polinucleótido que codifica una fosfoproteína de la nucleocápside (P), un polinucleótido que codifica una unidad proteica grande de la polimerasa (L) y un polinucleótido que codifica un factor de elongación proteico de la ARN polimerasa que es una proteína M2(ORF1) del VRS, en la que, mediante la expresión de dichas proteínas N, P, L y M2 ORF1, se produce una partícula infecciosa y autorreplicante del VRS que comprende un polinucleótido que codifica el genoma o el antigenoma del VRS y dichas proteínas N, P, L y M2 (ORF1).
38. Sistema según la reivindicación 37, en el que el genoma o antigenoma del VRS se modifica mediante la inserción, reordenación, eliminación o sustitución de uno o más nucleótidos, provocando dicha mutación un fenotipo de atenuación, sensibilidad a la temperatura, adaptación a los cultivos tisulares, restricción de la gama de hospedadores o una mayor inmunogenia de la partícula del VRS en comparación con el VRS natural.
39. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 37 ó 38 en el que VRS es un VRS humano.
40. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 37 ó 38 en el que el genoma o antigenoma del VRS es una quimera de dos o más genomas distintos del VRS.
41. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 37 ó 38 en el que el genoma o antigenoma quimérico comprende secuencias de nucleótidos del VRS humano y bovino.
42. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 41 en el que se produce una partícula subvírica.
43. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 42, en el que uno o más vectores de expresión comprenden un promotor T7 enlazado de un modo funcional con dichos polinucleótidos.
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