Procedimiento para preparar un copolímero de (met)acrilato que contiene grupos amino terciario mediante polimerización en los radicales libres en disolución.

Un procedimiento para preparar un copolímero de (met)acrilato que contiene grupos amino terciarios mediante polimerización en los radicales libres en disolución a partir de una mezcla de monómeros seleccionada de

a) 30 a 70% en peso de un éster alquílico C1-C4 de ácido acrílico o ácido metacrílico y

b) 70 a 30% en peso de un éster alquílico de ácido acrílico o ácido metacrílico con un grupo amino terciario en el radical alquilo y

c) 0 a 10% de monómeros de vinilo copolimerizables adicionales,

en donde uno o más iniciadores de la polimerización, opcionalmente uno o más reguladores del peso molecular y uno o más disolventes o una mezcla de disolventes, se añaden a la mezcla de monómeros para dar una mezcla de polimerización,

que se polimeriza a temperaturas de 30 a 120 ºC a lo largo de un período de 2 a 24 horas,

en que para la mezcla de polimerización se utiliza al menos 98% en peso de las siguientes cantidades totales de componentes,

40 a 75% en peso de la mezcla de monómeros,

0,01 a 5% en peso de uno o más iniciadores de la polimerización,

0 a 2% en peso de uno o más reguladores del peso molecular,

25 a 50% en peso del uno o más disolventes o la mezcla de disolventes, en donde se disuelven los monómeros de la mezcla de monómeros, los iniciadores de la polimerización y los reguladores del peso molecular,

en que la mezcla de polimerización, finalmente, se polimeriza para formar un jarabe de polimerización con una conversión de los monómeros en el copolímero de al menos 99% en peso, en que el jarabe de polimerización se desgasifica subsiguientemente mediante destilación o mediante extrusión, y el jarabe de polimerización desgasificado se tritura adicionalmente para formar una preparación de copolímero en forma de un granulado o polvo,

en que la preparación de copolímero se caracteriza por un peso molecular

(Mw) de 25.000 a 75.000 g/mol, un índice de polidispersidad de 2,1 a 2,9 y

una concentración de disolvente residual de menos de 1.000 ppm, en peso.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/065328.

Solicitante: EVONIK ROHM GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: KIRSCHENALLEE 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: MEIER, CHRISTIAN, WEBER, ANDREAS, VORHOLZ,JOHANNES, KÜKSAL,ALPERTUNGA, KLOSENDORF,ANDREAS, BÖHMANN,PAMELA, DENGER,MARCUS, HOFFMANN,NORBERT, PAPADOPOULOS,NIKOLAOS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION... > COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES... > Copolímeros de compuestos que tienen uno o más... > C08F220/34 (Esteres que contienen nitrógeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION... > COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES... > Copolímeros de compuestos que tienen uno o más... > C08F220/18 (con ácidos acrílico o metacrílico)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION... > COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES... > Procesos de polimerización > C08F2/04 (Polimerización en solución (C08F 2/32 tiene prioridad))

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para preparar un copolímero de (met)acrilato que contiene grupos amino terciario mediante polimerización en los radicales libres en disolución

Antecedentes de la Técnica

El documento US 5.84.676 describe un procedimiento para preparar un polímero a partir de una mezcla de monómeros que comprende 75% en peso o más de metacrllato de metilo y 25% en peso o menos de un acrllato de alquilo en un estado de disolución homogénea en presencia de un Iniciador de la polimerización y un agente de transferencia de cadena. El polímero puede contener 5 - 55% en peso del monómero y 5 a 65% en peso del disolvente. El polímero que contiene componentes volátiles se alimenta directamente a un orificio de alimentación de una extrusora que tiene un cilindro, un tornillo y una pluralidad de orificios de ventilación, encontrándose el cilindro a una temperatura de 17 a 27 °C. El polímero se extrude a través de la extrusora al tiempo que sustanclalmente se separan todos los componentes volátiles y se recuperan a través de un primer orificio de ventilación de la extrusora y los componentes volátiles restantes se separan al ser eliminados a través de al menos otro orificio de ventilación dispuesto aguas abajo del primer orificio de ventilación. La tasa de descomposición térmica es 3,% en peso o menos.

El documento EP 694 565 A describe un procedimiento para la polimerización homogénea de polímeros insolubles en agua que contienen más de 5% en peso de monómeros seleccionados del grupo que consiste en acrilato de alquilo C1-C18 o ásteres de metacrilato, acrilo N-sustituido o metacrilamidas y mezclas de los mismos en disoluciones sustancialmente no acuosas. Iniciadores de la polimerización solubles en agua tales como, por ejemplo, persulfato de amonio se disuelven en una cantidad suficiente de agua, en donde la cantidad de agua no excede de 25% en peso de la disolución total. Los polímeros preparados por este procedimiento están desprovistos de subproductos de descomposición iniciadores indeseables.

El documento US 6.624.21 B1 describe un agente de revestimiento y excipiente para formas de dosificación orales o dermales. El agente de revestimiento y excipiente comprende un copolímero que consiste en ásteres C1-C4 polimerizados en loa radicales de ácido acrílico o metacrílico y monómeros de (met)acrilato adicionales que tienen grupos amino terciarios funcionales, que puede ser EUDRAGIT® E en forma de polvo. En general se menciona que los copolímeros se pueden obtener de una manera conocida por sí misma mediante polimerización en los radicales, a granel, en disolución, en perlas o en emulsión.

El documento WO 27 / 82868A1 se refiere a procedimientos para preparar polímeros que contienen 5 - 9% en peso de al menos un éster de ácido (met)acrílico, 5 - 5% en peso de al menos un compuesto anionogénico o aniónico olefínicamente insaturado y polimerizable en los radicales libres y un compuesto polimerizable en los radicales libres adicional en forma copolimerizada, mediante polimerización en los radicales libres en una disolución que comprende alcohol, en los que el iniciador de la polimerización utilizado es al menos un iniciador soluble en agua.

El documento WO 27 / 113129A1 se refiere a procedimientos para preparar polímeros mediante polimerización en los radicales libres en una disolución, que se caracteriza por que el iniciador de la polimerización utilizado es un iniciador soluble en etanol y la polimerización en disolución se lleva a cabo en un disolvente alcohólico que contiene de 5 a 5% en peso de agua.

El documento CN 11475662A se refiere a un procedimiento para preparar éster de polimetacrilamida de baja temperatura formadora de membrana y permeabilidad moderada para uso farmacéutico. Un polímero de este tipo puede estar compuesto de acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo. La composición de monómeros a polimerizar se disuelve en cantidades comparativamente pequeñas de disolventes, 5 -15% en peso.

Problema y Solución

Se sabe, por ejemplo a partir del documento US 6,624,21 B1, que copolímeros de (met)acrilato que contienen grupos amino terciario, especialmente los del tipo bien conocido de EUDRAGIT® E, se pueden producir por polimerización en los radicales en disolución. Sin embargo, en el pasado este tipo de copolímeros han sido producidos de forma permanente por polimerización en masa con el fin de cumplir con altos estándares farmacéuticos continuos de seguridad que son requeridos por las autoridades y clientes. No se reseñan hasta la fecha detalles para una polimerización en disolución que proporcionan productos de copolímeros que cumplen los mismos requisitos que los productos farmacéuticos que están comercialmente disponibles. Por lo tanto, era un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para preparar un copolímero de (met)acrilato que contenga grupos amino terciario mediante polimerización en los radicales libres en disolución que cumpla con los altos estándares farmacéuticos reales para el producto final, especialmente, por ejemplo, en relación con el intervalo de pesos moleculares, el intervalo de índices de polidispersidad y las concentraciones de disolvente y monómero residuales. Dado que en el procedimiento se emplean tipos bastante diferentes de monómeros a polimerizar, los

autores de la invención tuvieron que ajustar y fijar una gran cantidad de etapas del procedimiento individuales al mismo tiempo para cumplir con los requisitos farmacéuticos. Por lo tanto, el procedimiento reseñado y reivindicado en esta memoria va más allá del conocimiento común de un experto en la técnica.

El problema se resolvió mediante un procedimiento para preparar un copolímero de (met)acrilato que contiene grupos amino terciarios mediante polimerización en los radicales libres en disolución a partir de una mezcla de monómeros seleccionada de

a) 3 a 7% en peso de un éster alquílico C1-C4 de ácido acrilico o ácido metacrflico y

b) 7 a 3% en peso de un éster alquílico de ácido acrilico o ácido metacrflico con un grupo amino terciario

en el radical alquilo y

c) a 1% de monómeros de vinilo copolimerizables adicionales,

en donde uno o más iniciadores de la polimerización, opcionalmente uno o más reguladores del peso molecular y uno o más disolventes o una mezcla de disolventes, se añaden a la mezcla de monómeros para dar una mezcla de polimerización,

que se polimeriza a temperaturas de 3 a 12 °C a lo largo de un período de 2 a 24 horas,

en que para la mezcla de polimerización, se utiliza al menos 98% en peso de las siguientes cantidades totales de

componentes,

a 75% en peso de la mezcla de monómeros,

,1 a 5% en peso del uno o más iniciadores de la polimerización,

a 2% en peso del uno o más reguladores del peso molecular,

a 5% en peso del uno o más disolvente o la mezcla de disolventes en los que se disuelven los monómeros de la mezcla de monómeros, los iniciadores de la polimerización y los reguladores del peso molecular,

en que la mezcla de polimerización, finalmente, se polimeriza para formar un jarabe de polimerización con una conversión de los monómeros en el copolímero de al menos 99% en peso, en que el jarabe de polimerización se desgasifica subsiguientemente mediante destilación o mediante extrusión, y el jarabe de polimerización desgasificado se tritura adicionalmente para formar una preparación de copolímero en forma de un granulado o

polvo,

en que la preparación de copolímero se caracteriza por

un peso molecular (Mw) de 25. a 75. g/mol, un índice de polidispersidad de 2,1 a 2,9 y

una concentración de disolvente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar un copolimero de (met)acrilato que contiene grupos amino terciarios mediante polimerización en los radicales libres en disolución a partir de una mezcla de monómeros seleccionada de

a) 3 a 7% en peso de un áster alquilico C1-C4 de ácido acrílico o ácido metacrílico y

b) 7 a 3% en peso de un áster alquilico de ácido acrílico o ácido metacrílico con un grupo amino terciario

en el radical alquilo y

c) a 1% de monómeros de vinilo copolimerizables adicionales,

en donde uno o más iniciadores de la polimerización, opcionalmente uno o más reguladores del peso molecular y uno o más disolventes o una mezcla de disolventes, se añaden a la mezcla de monómeros para dar una mezcla de polimerización,

que se polimeriza a temperaturas de 3 a 12 °C a lo largo de un período de 2 a 24 horas,

en que para la mezcla de polimerización se utiliza al menos 98% en peso de las siguientes cantidades totales de

componentes,

a 75% en peso de la mezcla de monómeros,

,1 a 5% en peso de uno o más iniciadores de la polimerización,

a 2% en peso de uno o más reguladores del peso molecular,

a 5% en peso del uno o más disolventes o la mezcla de disolventes, en donde se disuelven los monómeros de la mezcla de monómeros, los iniciadores de la polimerización y los reguladores del peso molecular,

en que la mezcla de polimerización, finalmente, se polimeriza para formar un jarabe de polimerización con una conversión de los monómeros en el copolimero de al menos 99% en peso, en que el jarabe de polimerización se desgasifica subsiguientemente mediante destilación o mediante extrusión, y el jarabe de polimerización desgasificado se tritura adicionalmente para formar una preparación de copolimero en forma de un granulado o

polvo,

en que la preparación de copolimero se caracteriza por

un peso molecular (Mw) de 25. a 75. g/mol, un índice de polidispersidad de 2,1 a 2,9 y

una concentración de disolvente residual de menos de 1. ppm, en peso.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mezcla de monómeros consiste en 1-4% en peso de metacrilato de metilo, 1-4% en peso de metacrilato de butilo y 3-7% en peso de metacrilato de dimetilaminuetilo.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el disolvente o la mezcla de disolventes comprende al menos más de 95% en peso de un disolvente o una mezcla de disolventes, seleccionados del grupo de etanol, metanol, alcohol iso-propílico, alcohol n-butílico, alcohol iso-butílico, tetrahidrofurano, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona, dioxano, acetona, acetato de etilo o acetato de butilo y menos de 5% en peso de otros disolventes.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el disolvente o la mezcla de disolventes comprende hasta al menos 98% en peso de más de 95% en peso de alcohol isopropílico, menos de 5% en peso de agua y menos de 1% en peso de disolventes alifáticos.

5. Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el iniciador de la polimerización es peróxido de dilaurilo, 2-2-azobis-isobutirato de dimetilo, perpivalato de tere.-butilo o per-2-etilhexanoato de terc.- butilo o mezclas de los mismos.

6. Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el regulador del peso molecular es dodecilmercaptano.

7. Procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la etapa de desgasificación se realiza en una extrusora de doble husillo con dos zonas de desgasificación, a temperaturas de 1 a 2 °C, con 2 a 1% en peso de agua añadida como un soporte al jarabe de polímero.