Procedimiento para la purificación de tacrolimus.

Un nuevo procedimiento para la recuperación de tacrolimus en forma sustancialmente pura que comprende:

a) tratamiento de un tacrolimus impuro o bruto con un disolvente inmiscible en agua seleccionado del grupo compuesto por hidrocarburos

, compuestos heterocíclicos, éteres o ésteres

b) concentración opcional de la mezcla

c) tratamiento con gas amoníaco para eliminar las impurezas

d) separación de las impurezas

e) concentración opcional de la fase que contiene tacrolimus,

f) carga en cromatografía en gel de sílice, cromatografía en fase inversa de cromatografía en gel de sílice pretratada con plata, y elución de tacrolimus

g) obtención de tacrolimus cristalizado o precipitado en forma sustancialmente pura.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2003/000383.

Solicitante: BIOCON LIMITED.

Nacionalidad solicitante: India.

Dirección: 20th Km Hosur Road, Hebbagodi Bangalore 560 100 Karnataka INDIA.

Inventor/es: GURURAJA, RAMAVANA, MELARKODE, RAMAKRISHNAN, PATIL,NITIN SOPANRAO, MENDHE,RAKESH, KHEDKAR,ANAND PRAKASH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/18 (Sistemas puenteados)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la purificación de tacrolimus CAMPO DE LA INVENCiÓN

La presente invención se refiere a un procedimiento para la purificación de macrólidos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

Un compuesto, 15, 19-epoxi-3H-pirido[2, 1-c][1 , 4) oxaazacidotricosina-1, 7, 20, 21 (4H, 23H}-Ietrona, 5, 6, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 24, 25, 26, 26a-hexadecahidro-5, 19-dihidroxi-3-[ ( 1 E) -2-[ (1 R, 3R, 4R) - (4-hidroxi-3metoxiciclohexil) -1 -metiletenil) -14, 16-dimetoxi-4, 1 O, 12, 18-tetrametil-8- (2-propenil) -, (35, 4R, 5S, 8R, 9E, 12S, 14S, 15R, 16S, 18R, 19R, 26aS) , también conocido como FK506, as¡ como tacrolimus, dado a conocer en el las patentes EP 184162 Y patente de EE. UU. n.o 4.894.366, es útil como inmunosupresor. Otro compuesto, 15, 19-epoxi-3H-pirido[2, 1-c) [1 , 4) oxaazaciclotricosina-1, 7, 20, 21 (4H, 23H}-Ietrona, 8-etil5, 6, 8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 24, 25, 26, 26a-hexadecahidro-5, 19-dihidroxi-3-[ (1 E) -2-[ (1 R, 3R, 4R) 4-hidroxi-3metoxiciclohexil) -1-metiletenil) -14, 16-dimetxi-4, 1 O, 12, 18-tetrametil-, (3S, 4R, 5S, 8R, 9E, 12S, 14S, 15R, 16S, 18R, 19R, 26aS) -, también conocido como inmunomicina, as¡ como FK 520, descrito en la Publicación EPO

N.O 0184162, también es útil como inmunosupresor. Muchos otros derivados de estos compuestos, así como sus análogos estructurales, tienen propiedades inmunosupresoras.

La patente de EE. UU. n.o 5.508.398 da a conocer un procedimiento para separar un macrólido no polipeptidico neutro de impurezas ácidas, básicas y neutras no polares presentes en un concentrado de extractos de caldo de fennentación o licores madre que contienen dicho macrólido neutro, el cual comprende, en cualquier orden, una etapa de extracción (a) y, opcionalmente, una o ambas de las etapas (b) y (c) , en donde (a) implica la extracción con una base acuosa, (b) implica la extracción con un ácido acuoso y (c) implica el tratamiento con un disolvente de hidrocarburo no aromático.

La patente de EE. UU. n.o 5.616.595 da a conocer un procedimiento para la recuperación de compuestos insolubles en agua (incluidos FK506, FK520 Y rapamicina) a partir de un caldo de fennentación, el cual incluye etapas secuenciales de concentración, disolución y diafiltración del compuesto de interés, todo ello mediante un solo sistema cerrado de recirculación con el fin de recuperar el compuesto para su pUrificación adicional aguas abajo.

En la patente de EE. UU. n.o 6.492.513 se describe un procedimiento para la separación de tacrolimus de sus impurezas relacionadas. El procedimiento implica el tratamiento de una resina de intercambio iónico que contiene grupos de ácido sulfónico con iones de plata. La cadena lateral de alquenilo que contiene tacrolimus se separa de su cadena lateral de alquilo que contiene análogos.

La patente de EE. UU. n.o 6.576.135 da a conocer un procedimiento para una separación similar. Tacrolimus, junto con las impurezas, se adsorbe sobre una resina de adsorción no iónica, tras lo cual se realiza la elución con un disolvente acuoso que contiene iones de plata.

Wang-Fan y cols. han documentado un procedimiento para la separación de tacrolimus a partir de inmunomicina usando cromatografia en contracorriente centrifuga. (Wang-Fan W ., Kusters E., Lohse O ., Mak C., Wang Y., Journal of Chromatography A, 864 (1999) 69-76) .

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la purificación de compuestos 50 macról idos. En esta invención se usa un tratamiento con amoniaco fácilmente escalable para separar las impurezas ácidas.

RESUMEN DE LA INVENCiÓN

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la recuperación de tacrolimus en una forma sustancialmente pura.

El nuevo procedimiento de la presente invención comprende: a) tratamiento de un macrólido impuro o bruto con un disolvente inmiscible en agua seleccionado entre un grupo compuesto por hidrocarburos, compuestos heterociclicos, éteres o ésteres b) concentración opcional de la mezcla,

cl tratamiento con gas amoniaco para eliminar las impurezas, d) separación de las impurezas, 10 e) concentración opcional de la fase que contiene tacrolimus, f) carga en cromatografía en gel de sllíce, en fase inversa o pretratada con plata en cromatografia en gel de sil ice pretratada con plata, y elución del macrólido,

g) obtención de tacrolimus cristalizado o precipitado en forma sustancialmente pura. [0011] El producto así obtenido es de calidad farmacéutica mente aceptable. [0012] El nuevo procedimiento tiene varias ventajas, tales como:

1. Industrialmente escalable

2. Producto de alta pureza

3. Simplicidad de operación

4. Menor numero de etapas

5. Económico

DESCRIPCiÓN DETALLADA DE LA INVENCiÓN

Como se mencionó anteriormente, la presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la recuperación de tacrolimus en una forma sustancialmente pura.

El macrólido de la presente invención se puede producir por fermentación, sintesis quimica o procedimiento semisintético. El caldo obtenido por fermentación o la fase acuosa que contiene el macrólido se puede extraer directamente con un disolvente in miscible en agua. Cualquier material en bruto en forma sólida, semisólida o liquida, obtenido ya sea a partir de un caldo, de un procedimiento sintético o de la combinación de los mismos, se puede tratar con un disolvente in miscible en agua para efectuar la disolución del macrólido en el disolvente inmiscible en agua. El disolvente inmiscible en agua que contiene el macrólido se puede concentrar parcialmente. La concentración se puede realizar mediante procedimientos conocidos per se. La concentración se puede realizar mediante evaporación del disolvente. La evaporación del disolvente se puede llevar a cabo por calentamiento sin o con presión reducida. La mezcla asi obtenida se puede tratar con gas amoniaco. Las impurezas se pueden separar

mediante procedimientos conocidos pe, se, p. ej., filtración, centrifugación o cualquier procedimiento de separación sólido-liquido adecuado. La fase que contiene el macrólido se puede someter a tratamiento sobre carbón vegetal. La fase que contiene el macrólido se puede concentrar mediante el procedimiento comentado anteriormente. La fase que contiene el macrólido se puede someter a cromatografia en gel de silice. La silice puede ser la fase inversa. El gel de sílice se puede pretratar con plata. El eluido obtenido de la cromatografia se puede mezclar con un disolvente 50 inmiscible en agua . El disolvente inmiscible en agua se puede seleccionar entre un grupo compuesto por hidrocarburos, compuestos heterociclicos, éteres o ésteres. Preferentemente, el disolvente se selecciona entre hidrocarburos o éteres. El macrólido se puede obtener por cristalización o precipitación. El macrólido se puede obtener a partir de disolventes individuales o mezcla de disolventes seleccionados entre acetato de etilo, éter dielílico, acetonitrilo, y hexano. 35

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención, entendiéndose que no se pretende limitar la invención por los detalles descritos en este documento.

EJEMPLOS Ejemplo 1

El caldo de fermentación (11 kg) con un contenido de 1 9 de tacrolimus se extrajo con 11 I de acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se concentró parcialmente hasta 1, 2 1. El concentrado se enfrió hasta 4 oC y el amoniaco se purgó a través del concentrado durante 30 minutos. La solución se filtró utilizando celita como coadyuvante de filtración para separar las impurezas precipitadas. El filtrado se concentró para obtener 28 9 de residuo oleoso. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

, . Un nuevo procedimiento para la recuperación de tacrolimus en forma sustancialmente pura que comprende:

a) tratamiento de un tacrolimus impuro o bruto con un disolvente inmiscible en agua seleccionado del grupo compuesto por hidrocarburos, compuestos heterociclicos, éteres o ésteres b) concentración opcional de la mezcla c) tratamiento con gas amoniaco para eliminar las impurezas d) separación de las impurezas 15 e) concentración opcional de la fase que contiene tacrolimus, f) carga en cromatografia en gel de silice, cromatografia en fase inversa de cromatografia en gel de silice pretratada con plata, y e!ución de tacrolimus 20 g) obtención de tacrolimus cristalizado o precipitado en fonna sustancialmente pura.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cristalización se lleva a cabo utilizando disolventes seleccionados del grupo compuesto por acetato de etilo, éter dietilico, acetonitrilo y hexano.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: a) tratamiento de un tacrolimus impuro o bruto con un disolvente inmiscible en agua seleccionado del grupo compuesto por hidrocarburos, compuestos heterociclicos, éteres o ésteres b) concentración opcional de la mezcla c) tratamiento con gas amoniaco para eliminar las impurezas d) separación de las impurezas e) concentración opcional de la fase que contiene tacrolimus, f) carga en cromatografía en gel de silice y elución del macrólido,

g) concentración opcional y mezcla con un disolvente inmiscible en agua seleccionado del grupo fonnado por hidrocarburos, compuestos heterociclicos, éteres o ésteres de tacrolimus para obtener una forma más pura h) carga en cromatografía de gel de sílice pretratada con plata y elución de tacrolimus 45 i) obtención de tacrolimus cristalizado o precipitado en fonna sustancialmente pura.