Procedimiento para la preparación de derivados heterocíclicos.
Procedimiento para la preparación de derivados de triazol de fórmula (I)**Fórmula**
en la que
Het significa arilo o heteroarilo;
cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 4 grupos Jseleccionados de:
halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6,-C(O)R1, nitro, hidroxi, -NR2R3, ciano;
R1 es un alquilo C1-C4, -OR3 o -NR3R4;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R es H, alquilo C1-C6, arilo, bencilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 4 grupos J;
según el siguiente esquema 1:**Fórmula**
en el que
etapa a significa una reacción en condiciones básicas de los compuestos (IIA) con derivados de 3-tiosemicarbazida, seguida de un tratamiento con una base inorgánica y anhídrido cíclico n-propano fosfónicoy por último ajuste final del pH con ácidos inorgánicos para dar compuestos de fórmula (II).
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/053118.
Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: 980 GREAT WEST ROAD BRENTFORD, MIDDLESEX TW8 9GS REINO UNIDO.
Inventor/es: BACCHI,SERGIO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D401/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
PDF original: ES-2443219_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación de derivados heterocíclicos La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento, útil para la preparación de compuestos intermedios clave en la síntesis de diversos compuestos, entre ellos los compuestos que son antagonistas potentes y específicos de los receptores D3.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de triazol de fórmula (I)
en la que Het significa arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 4 grupos J seleccionados de: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6,
-C (O) R1, nitro, hidroxi, -NR2R3, ciano;
R1 es un alquilo C1-C4, -OR3 o -NR3R4;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R es H, alquilo C1-C6, arilo, bencilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 4 grupos J;
según el siguiente esquema 1:
Esquema 1
etapa a en el que etapa a significa una reacción en condiciones básicas de los compuestos (IIA) con derivados de 3tiosemicarbazida, seguida de un tratamiento con una base inorgánica y anhídrido cíclico n-propano fosfónico y por último ajuste final del pH con ácidos inorgánicos para dar compuestos de fórmula (II) .
La expresión alquilo C1-C6 como se usa en la presente memoria como grupo o una parte del grupo se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo.
El término halógeno se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término haloalquilo C1-C6, significa un grupo alquilo que tiene uno o más átomos de carbono y en donde al menos un átomo de hidrógeno se sustituye con halógeno, tal como por ejemplo un grupo trifluorometilo y similares.
El término tioalquilo C1-C6 puede ser un grupo tioalquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tioisopropilo, tiobutilo, tio-sec-butilo, tio-tercbutilo y similares.
La expresión alquenilo C2-C6 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen uno o más dobles enlaces y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo o 3-hexenilo y similares.
La expresión grupo alcoxi C1-C6 puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi y similares.
La expresión grupo haloalcoxi C1-C6 puede ser un grupo alcoxi C1-C6 como se definió anteriormente sustituido con al menos un halógeno, preferiblemente flúor, tal como OCHF2 u OCF3.
El término alquinilo C2-C6 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen uno o más triples enlaces y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo, 3metil-1-butinilo y similares.
El término arilo significa un resto carbocíclico aromático tal como fenilo, bifenilo o naftilo.
El término heteroarilo significa un anillo heterociclo aromático de 5 a 10 eslabones y que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo tanto los sistemas de anillo mono- como bicíclico.
Los heteroarilos representativos incluyen (pero no se limitan a) furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, triazolilo, tetrazolilo, quinazolinilo y benzodioxolilo.
La expresión heterociclo de 5-6 eslabones significa, según la definición anterior, un anillo heterocíclico monocíclico de 5-6 que es saturado, insaturado o aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se ha definido anteriormente. El heterociclo puede estar unido mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Por lo tanto, el término incluye (pero no se limita a) morfolinilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
Los compuestos de fórmula (II) pueden ser útiles, pero no se limitan a, para la preparación de antagonistas D3 de fórmula (IA) , como se describe en el documento WO 2005/080382:
en donde
! G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo;
! p es un número entero que va de 0 a 5;
! R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4,
haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4; o corresponde a un grupo R5;
! R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;
! R3 es alquilo C1-4;
! R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 o 6 eslabones, o
un grupo bicíclico de 8 a 11 eslabones, cualquiera de cuyos grupos está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o
4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo
C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4;
! R5 es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1, 1-dióxido-2
isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y dicho grupo está opcionalmente sustituido por uno
o dos sustituyentes seleccionados de entre: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4,
alcanoílo C1-4; y cuando R1 es cloro y p es 1, dicho R1 no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión al resto de la molécula; y cuando R1 corresponde a R5 , p es 1.
Los compuestos de fórmula (I) , como intermedios para la preparación de otros compuestos, pueden estar convenientemente funcionalizados, como se describe en el documento WO 2005/080382. En la presente sección experimental se describe un ejemplo.
La preparación de compuestos de fórmula (I) descrita en el documento WO 2005/080382 empleó 1hidroxibenzotriazol (HOBt) junto con 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) .
Las desventajas de este reactivos a nivel industrial se pueden resumir de la siguiente manera: HOBt y sus subproductos tienen naturaleza explosiva y DCC y su subproducto son siempre difíciles de eliminar por completo.
El procedimiento resuelve los problemas anteriores utilizando anhídrido cíclico n-propano fosfónico, T3P, como agente de condensación.
El T3P fue utilizado al principio en la síntesis de péptidos en 1980 por H. Wissmann (Angew. Chem., 1980, 92, 129) y está ganando continuamente importancia en la síntesis orgánica porque es menos tóxico y más seguro en comparación con otros agentes de condensación habituales, tales como DCC.
El reactivo no da ningún subproducto insoluble en agua. T3P se utiliza como solución al 50% en acetato de etilo en el procedimiento de la presente invención y no necesita el aislamiento de la hidrazina-carbotiamida intermedia. Del mismo modo, T3P está disponible en solución al 50% en DMF (dimetilformamida) y se puede emplear en el proceso de la presente invención.
El procedimiento de la presente invención puede representarse con más detalle de la siguiente manera:
El material de partida, el ácido carboxílico heterocíclico, disponibles generalmente en el mercado o que se puede preparar por métodos conocidos en la bibliografía, en una cantidad de 1 equivalente puede disolverse convenientemente en el disolvente apropiado (por ejemplo dimetilformamida; acetato de etilo; acetonitrilo y tetrahidrofurano y otro disolvente aprótico polar) y se trató con un ligero exceso de derivados de 3-tiosemicarbazida (1, 10 eq.) , tal como un 4-metil derivado. A continuación, se añade a T.A una base orgánica (p. ej. trietilamina,
diisopropiletilamina y, posiblemente, otras aminas alifáticas o aromáticas) .... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para la preparación de derivados de triazol de fórmula (I)
en la que 5 Het significa arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 4 grupos J seleccionados de: halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalcoxi C1-C6, -C (O) R1, nitro, hidroxi, -NR2R3, ciano; R1 es un alquilo C1-C4, -OR3 o -NR3R4;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R es H, alquilo C1-C6, arilo, bencilo; cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 4 grupos J; según el siguiente esquema 1: Esquema 1
en el que etapa a significa una reacción en condiciones básicas de los compuestos (IIA) con derivados de 3tiosemicarbazida, seguida de un tratamiento con una base inorgánica y anhídrido cíclico n-propano fosfónico y por último ajuste final del pH con ácidos inorgánicos para dar compuestos de fórmula (II) .
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en el derivado de triazol de fórmula (I) , Het sustituido es 4metil-1, 3-oxazol-5-ilo y R es metilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en el derivado de triazol de fórmula (I) , Het sustituido es 2, 4dimetil-1, 3-tiazol-5-ilo y R es metilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en el derivado de triazol de fórmula (I) , Het sustituido es 225 metil-3-piridinilo y R es metilo.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en el derivado de triazol de fórmula (I) , Het no sustituido es 4piridazinilo y R es metilo.
6. Procedimiento según la reivindicación 1 en el que en el derivado de triazol de fórmula (I) , Het sustituido es 2, 4dimetil-1, 3-oxazol-5-ilo y R es metilo.
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