Compuestos de pirazol como antagonistas de CRTH2.

Compuestos de pirazol de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,**Fórmula**

en la que:

W se selecciona de hidroxicarbonilo y -C

(O)-NH-S(O)2-Ra, en la que Ra se selecciona de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciclopropilo, fenilo y tolilo;

L1 es metileno que está no sustituido o porta 1 ó 2 radicales seleccionados independientemente entre sí de hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8;

L2 es metileno está no sustituido o porta 1 ó 2 radicales seleccionados independientemente entre sí de alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C8 o dos de dichos radicales unidos al mismo átomo de carbono de L2 junto con dicho átomo de carbono forman un anillo de 3 a 6 miembros;

X es fen-1,4-ileno o piridin-2,5-ileno, que no están sustituidos o pueden portar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados independientemente entre sí de hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8;

L3 se selecciona de -CH≥CH-, -C≡C-, -CRbRc-CH(OH)-, -CRbRc-C(O)-, -CRbRc-O-, -CRbRc-NRd-, -CRbRc- S(O)m-, -CH(OH)-, -C(O)-, -C(O)-NRd-, -O-, -NRd-, -NRd-C(O)-, -NRdC(O)-O-, -NRd-C(O)-NRe-, -NRd-S(O)n-, -S(O)p- y -S(O)q-NRd-, en los que m, n y p son 0, 1 ó 2 y q es 1 ó 2 y en que

Rb y Rc se seleccionan independientemente entre sí de H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y en el que dos radicales Rb y Rc unidos al mismo átomo de carbono junto con dicho átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S como miembro de anillo y en el que los miembros del anillo de dicho anillo pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos por hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,

haloalcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8 y en el que

Rd y Re son independientemente entre sí H o alquilo C1-C6;

Y se selecciona de cicloalquilo C3-C8, (cicloalquil C3-C8)-alquilo C1-C6, (cicloalquil C3-C8)-alquenilo C2-C6, fenilo, fenil-alquilo-C1-C6, fenil-alquenilo C2-C6, naftilo, naftil-alquilo C1-C6, naftil-alquenilo-C2-C6,

heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-C6 y heterociclil-alquenilo-C2-C6, en que

los restos alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6 en los radicales mencionados Y no están sustituidos o portan al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6 y alquilsulfonilo C1-C6 y en que dos de dichos sustituyentes unidos al mismo átomo de carbono de los restos alquilo C1-C6 junto con dicho átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S como miembros del anillo y

en el que los restos cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo o heterociclilo en los radicales mencionados Y no están sustituidos o portan al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, SF5, - C(O)NRfRg, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)-alcoxi-C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C8, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, fenilo, fenoxi, heterociclilo de 5 ó 6 miembros y heterocicliloxi de 5 ó 6 miembros, en que Rf y Rg se seleccionan independientemente entre sí de H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 y heterociclilo de 5 o 6 miembros, o Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una amina cíclica, que puede comprender un heteroátomo más seleccionado de O, N y S como un miembro del anillo y/o

en que dos radicales unidos al mismo átomo de carbono de los restos cicloalquilo C3-C8 o heterociclilo en los radicales Y ya mencionados junto con dicho átomo de carbono pueden formar un grupo carbonilo y/o en los que los restos cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo o heterociclilo en los radicales Y ya mencionados pueden portar un resto carbocíclico o heterocíclico condensado, en que dicho resto carbocíclico o heterocíclico condensado no está sustituido o porta al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, fenilo y hetarilo de 5 ó 6 miembros y/o en que dos radicales unidos al mismo átomo de carbono del resto carbocíclico o heterocíclico condensado junto con dicho átomo de carbono pueden formar un grupo carbonilo y donde

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo y naftilo, en los que alquilo C1-C6 en los radicales ya mencionados R1 y R2 no están sustituidos o portan al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1- C6, di-alquilamino C1-C6 y alquilsulfonilo C1-C6 y/o en que

dos radicales unidos al mismo átomo de carbono de dicho alquilo C1-C6 en los radicales ya mencionados R1 y R2 junto con dicho átomo de carbono pueden formar un grupo carbonilo, y en los que

los restos cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo en los radicales ya mencionados R1 y R2 no están sustituidos o portan al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, fenilo y hetarilo de 5 ó 6 miembros y/o en que

dos radicales unidos al mismo átomo de carbono de dichos restos cicloalquilo C3-C8 y heterociclilo de los radicales R1 y R2 junto con dicho átomo de carbono pueden formar un grupo carbonilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/050910.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM AM RHEIN ALEMANIA.

Inventor/es: OOST, THORSTEN, ANDERSKEWITZ, RALF, HOENKE, CHRISTOPH, MARTYRES,DOMNIC, HAMPRECHT,Dieter Wolfgang, RIST,WOLFGANG, SEITHER,PETER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P37/00 (Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/415 (1,2-Diazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/12 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de pirazol como antagonistas de CRTH2

La presente invención se refiere a compuestos de pirazol de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con actividad antagonista de CRTH2,

**(Ver fórmula)**

'^

N X N

O

en la que W, L\ L^, L^, Y, R^ y R^ tienen uno de los significados dados en la memoria descriptiva, para el uso de dichos compuestos como medicamentos; a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos junto con una o más sustancias activas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La prostaglandina D2 (PGD2) es un eicosanoide generado por el metabolismo de ácidos araquidónicos en la estimulación de células inflamatorias con alérgenos, estímulos Inflamatorios o por daño del tejido. La PGD2 es liberada principalmente por mastocitos con células Th2, células dendrítlcas y siendo los macrófagos fuentes secundarlas. La PGD2 es el principal metabolito del ácido araquldónlco producido por mastocitos en la estimulación con alérgenos (Lewis et al., J. Immunol. 1.982, 129: 1.627-1.631) y se ha detectado en altas concentraciones en las vías respiratorias de pacientes asmáticos (Murray et al, N Engl J Med, 1.986, 315: 800-804; Liu et al., Am Rev Resplr Dis, 1.990, 142 126-132; Zehretal.Chest, 1.989, 95: 1.059-63; Wenzel et al., JAIIergy Clin Immunol, 1.991,87.540- 548). La producción de PGD2 también se aumenta en pacientes con mastocitosis sistèmica (Roberts N. Engl. J. Med. 1.980, 303, 1.400-1.404; Butterfield et al., Int Arch Allergy Immunol, 2.008, 147: 338-343) rinitis alérgica (Naclerio et al., Am Rev Respir Dis, 1.983, 128: 597-602; Brown et al., Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1.987, 113: 179-183; Lebel et al., J Allergy Clin Immunol, 1.988, 82: 869-877), urticaria (Heavy et al., J Allergy Clin Immunol, 1.986, 78: 458-461), rinosinusitis crónica (Yoshìmura et al., Allergol Int, 2.008, 57: 429-436), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Csanky et al., Electrophoresis, 2.009, 30: 1.228-1.234) y durante anafilaxis (Ono et al., Clin Exp Allergy, 2.009, 39: 72-80).

La instilación de PGD2 en las vías respiratorias puede provocar características de respuesta asmática incluyendo broncoconstricción (Hardy et al., 1.984, N Engl J. Med 311: 209-213; Sampson et al 1.997, Thorax 52: 513-518) y acumulación de eosinófilo (Emery et al., 1.989, J. Applied Physiol 67: 959-962). El potencial de la PGD2 para hacer funcionar respuestas inflamatorias se ha confirmado por la sobreexpresión de PGD2 sintasa humana en ratones dando como resultado una elevada inflamación del pulmón eosinófilo y la producción de cltocina Th2 en respuesta a los alérgenos (Fujitani et al, 2.002 J. Immunol. 168: 443-449).

PGD2 es un agonista de dos receptores acoplados a proteina tipo G 7-transmembrana, el receptor DP1 de PGD2 (Bole et al., J Biol Chem, 1.995, 270: 18.910-6) y el receptor CRTH2 recientemente identificado (molécula homologa del receptor quimioatrayente en células Th2) (también referido como receptor DP2) (Nagata et al., J. Immunol., 1.999, 162: 1.278-86).

CRTH2 se expresa en células Th2, eoslnófllos, basófllos y mastocitos (Nagata et al., FEBS Lett, 1.999, 459: 195- 199; Nagata et al., J Immunol, 1.999, 162: 1.278-1.286; Cosmi et al., Eur J Immunol, 2.000, 30: 2.972-2.979; Boehme et al., Int Immunol, 2.009, 21: 621-32). Usando agonistas selectivos de CRTH2 como 13,14 dihidro-15-ceto-PGD2 (DK-PGD2) y 15R-metil-PGD2, se ha demostrado que la activación de CRTH2 inicia procesos celulares que conducen al reclutamiento y activación de células Inflamatorias (Spik et al., J. Immunol., 2.005; 174: 3.703-8; Shlralshl, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2.005, 312: 954-60; Monneret et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2.003, 304: 349- 355). Se ha demostrado que usando antagonistas de CRTH2 selectivos las respuestas inflamatorias y los cambios fisiopatológlcos en modelos animales de enfermedades como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y COPD se pueden disminuir (Uller et al., Resplr Res. 2.007, 8:16; Lukács et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2.008, 295: L767-79; Stearns, Bloorg. Med Chem Lett. 2.009, 19: 4.647-51; Nomlya, J Immunol, 2.008, 180: 5.680-5.688; Boehme et al., Int Immunol, 2.009, 21:1-17; Boehme et al., Int Immunol, 2.009, 21:81-93; Takeshita et al., Int Immunol, 2.004, 16: 947-59; Stebbins et al., J Pharmacol Exp Ther. 2.009). Por otra parte, la deleclón genética de CRTH2 en respuestas inflamatorias disminuidas en ratones en modelos animales de alergia (Shlraishi et al., J Immunol. 2.008; 180: 541-549; Oiwa, Clin Exp Allergy, 2.008, 38: 1.357-66; Satoh et al., J Immunol, 2.006, 177: 2.621-9). Por el contrario, el agonista BW245C selectivo de DP1 no fomenta respuestas inflamatorias, como migración o activación de linfocitos Th2, basófilos o eosinófilos (Yoshimura-Uchiyama et al., Clin Exp Allergy, 2.004,

34: 1.283-90; Xue et al., Immunol, 2.005, 175: 6.531-6; Gervais et al., J Allergy Clin Immunol, 2.001, 108: 982-8). Por lo tanto, los agentes que antagonlzan los efectos de PGD2 en el receptor de CRTH2 deberían ser útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias o gastrointestinales así como enfermedades Inflamatorias de las articulaciones y enfermedades alérgicas de la nasofarlnge, los ojos y la piel.

La patente internacional WO 2004/096777 explica derivados de plrimidina de fórmula (a) y sales de los mismos R*k

R

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en la que R^ es carboxi, carboxamida, nitrilo o tetrazolilo, teniendo dichos derivados actividad antagonista de CRTH2 y se pueden usar para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de CRTH2.

La patente internacional WO 2009/042138 reivindica compuestos de pirimidina sustituidos con alquiltio de fórmula

(b),

**(Ver fórmula)**

teniendo dichos compuestos actividad antagonista de CRTH2.

La patente Internacional WO 2009/042139 reivindica compuestos de 2-S-bencllplrlmldlna de fórmula (c),

**(Ver fórmula)**

teniendo dichos compuestos actividad antagonista de CRTH2.

La patente europea EP 0 480 659 reivindica compuestos de fórmula general (d),

(d)

**(Ver fórmula)**

en la que puede ser entre otros carboxll-(alqull Ci-Cio)-C= y Y puede ser bencllo sustituido, siendo útiles dichos compuestos para el tratamiento de hlperurlcemla.

La patente internacional WO 2005/040128 reivindica compuestos de fórmula general (e),

**(Ver fórmula)**

X;

(e)

-Y

siendo útiles dichos compuestos para el tratamiento de enfermedades como dolor o una enfermedad inflamatoria, ¡nmunológica, ósea, neurodegenerativa o renal.

La patente internacional WO 01/38325 reivindica compuestos de fórmula general (f),

NBj-W-(C=0)-R^

(f)

en la que A es un anillo aromático y B es un heteroanillo de 5 miembros que contiene nitrógeno que además puede estar sustituido, teniendo dichos compuestos actividad hipoglucémica e hipolipidémica.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar más compuestos con actividad antagonista de CRTH2.

Preferiblemente los compuestos de la presente invención tienen estabilidad química mejorada, propiedades farmacocinéticas mejoradas (PK) y/o actividad aumentada en un ensayo de células completas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Se describen compuestos de pirazol de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

**(Ver fórmula)**

en la que:

W se selecciona de hidroxicarbonilo, -C(0)-NH-S(0)2-R", tetrazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-on-3-ilo y 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on-5-ilo, en la que R" se selecciona de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciclopropilo, fenilo y tolilo;

L^ es metileno, etileno, etenileno... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de pirazol de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

**(Ver fórmula)**

en la que:

W se selecciona de hidroxicarbonilo y -C(0)-NH-S(0)2-R", en la que R" se selecciona de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, ciclopropilo, fenilo y tolilo;

iJ es metileno que está no sustituido o porta 1 ó 2 radicales seleccionados independientemente entre sí de hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-Cg;

es metileno está no sustituido o porta 1 ó 2 radicales seleccionados Independientemente entre sí de alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C8 o dos de dichos radicales unidos al mismo átomo de carbono de l3 junto con dicho átomo de carbono forman un anillo de 3 a 6 miembros;

X es fen-1,4-¡leno o pirid¡n-2,5-¡leno, que no están sustituidos o pueden portar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados independientemente entre sí de hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6y cicloalquilo C3-C8;

iJ se selecciona de -CH=CH-, -C=C-, -CR"R'-CH(OHh -CR"R'-C(0)-, -CR"R'-0-, -CR"R'-NR"-, -CR"R'- S(0)m-, -CH(OH)-, -C(O)-, -C(0)-NR"-, -O-, -NR^-, -NR-C(O)-, -NR"C(0)-0-, -NR"-C(0)-NR°-, -NR^-S(0)n-, -S(0)p- y -S(0)q-NR^-, en los que m, n y p son 0, 1ó2yqes1ó2yen que

R^ y R° se seleccionan independientemente entre sí de H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y en el que dos radicales R^ y R° unidos al mismo átomo de carbono junto con dicho átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S como miembro de anillo y en el que los miembros del anillo de dicho anillo pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos por hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C6y cicloalquilo C3-C8 y en el que

R^ y R^son Independientemente entre sí H o alquilo C1-C6;

Y se selecciona de cicloalquilo C3-C8, (cicloalquil C3-Cs)-alquilo C1-C6, (cicloalquil C3-Cs)-alquenilo C2-C6, fenilo, fenil-alquilo-Ci-C6, fenil-alquenilo C2-C6, naftilo, naftil-alquilo C1-C6, naft¡l-alquen¡lo-C2-Ü6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-C6 y heterociclil-alquenilo-C2-C6, en que

los restos alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6 en los radicales mencionados Y no están sustituidos o portan al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, di-alquilamino Ci-C6y alquilsulfonilo C1-C6 y en que dos de dichos sustituyeles unidos al mismo átomo de carbono de los restos alquilo C1-C6 junto con dicho átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros, en el que dicho anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S como miembros del anillo y

en el que los restos cicloalquilo C3-C8, fenilo, naftilo o heterociclilo en los radicales mencionados Y no están sustituidos o portan al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, SF5, - C(0)NR'RS, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, (alcoxi Ci-C6)-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi Ci-C6)-alcoxi-Ci-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C8, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, fenilo, fenoxi, heterociclilo de 5 ó 6 miembros y heterocicliloxi de 5 ó 6 miembros, en que R' y R^ se seleccionan independientemente entre sí de H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 y heterociclilo de 5 o 6 miembros, o R' y Rejunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una amina cíclica, que puede comprender un heteroátomo más seleccionado de O, N y S como un miembro del anillo y/o

O) N3

en que dos radicales unidos al mismo átomo de carbono de los restos cicloalqullo C3-C8 o heterociclilo en los radicales Y ya mencionados junto con dicho átomo de carbono pueden formar un grupo carbonilo y/o

en los que los restos cicloalqullo C3-C8, fenllo, naftllo o heterociclilo en los radicales Y ya mencionados pueden portar un resto carbocíclico o heterocícllco condensado, en que dicho resto carbocíclico o heterocícllco condensado no está sustituido o porta al menos un sustltuyente seleccionado de hidroxi, halógeno, clano, nitro, alquilo C1-C6, cicloalqullo C3-C8, haloalqullo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alqullamlno C1-C6, dl-alqullamlno C1-C6, alqullsulfonllo C1-C6, fenllo y hetarllo de 5 ó 6 miembros y/o

en que dos radicales unidos al mismo átomo de carbono del resto carbocíclico o heterocícllco condensado junto con dicho átomo de carbono pueden formar un grupo carbonilo y donde

y se seleccionan independientemente entre sí de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo y naftilo, en los que

alquilo C1-C6 en los radicales ya mencionados R^ y R^ no están sustituidos o portan al menos un sustltuyente seleccionado de hidroxi, halógeno, clano, nitro, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1- Ü6, dl-alqullamino C1-C6 y alqullsulfonllo C1-C6 y/o en que

dos radicales unidos al mismo átomo de carbono de dicho alquilo Ci-C6en los radicales ya mencionados R^ y Rejunto con dicho átomo de carbono pueden formar un grupo carbonilo, y en los que

los restos cicloalqullo C3-C8, fenllo, naftllo en los radicales ya mencionados R^ y R^ no están sustituidos o portan al menos un sustltuyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alqullsulfonllo C1-C6, fenllo y hetarllo de 5 ó 6 miembros y/o en que

dos radicales unidos al mismo átomo de carbono de dichos restos cicloalquilo C3-C8 y heterociclilo de los radicales R^ y Rejunto con dicho átomo de carbono pueden formar un grupo carbonilo.

Compuestos de pirazol de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los que W es hidroxicarbonilo. Compuestos de pirazol de fórmula (I) según la reivindicación 2, en los que lJ es metileno no sustituido. Compuestos de pirazol de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que E es metileno no sustituido.

5. Compuestos de pirazol de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que X es fen-1,4-¡leno, que no está sustituido o porta 1, 2 ó 3 radicales según se definió en la reivindicación 1.

6. Compuestos de pirazol de fórmula (I) según la reivindicación 5, en los que X es fen-1,4-ileno que no está sustituido.

7. Compuestos de pirazol de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en los que E se selecciona de -CH=CH-, -C=C-, -CR^R'-O-, -CR"R'-S(0)m-, -CH(OH)-, -C(O)-, -C(0)-NR-, -O-, -NR"-, - NR"-C(0)-, -NR"C(0)0-, -NR"-C(0)-NR°-, -NR"-S(0)-, -S(0)p- y -S(0)q-NR"-, en los que m, n, p, q, R", R', R^ y R" son como se definió en la reivindicación 1.

8. Compuestos de pirazol de fórmula (I) según la reivindicación 7, en los que E se selecciona de -CR^R^-O-, - C(0)-NR"-, -O-, -NR"-C(0)-, -NR"C(0)0-, -NR"C(0)-NR°-, -NR"-S(0)n- y -S(0)q-NR"-, en los que n, q y R", R°, R^ y R"son como se definió en la reivindicación 1.

9. Compuestos de pirazol de fórmula (I) según la reivindicación 8, en los que E es -C(0)-NR^-, en los que R^ es H o alquilo C1-C6.

10. Compuestos de pirazol de fórmula (I) según la reivindicación 8, en los que E es -NR^-C(O)-, en los que R^ es H o alquilo C1-C6.

11. Compuestos de pirazol de fórmula (I) según la reivindicación 8, en los que E es -NR^C(0)0-, en los que R^ es H o alquilo C1-C6.

12. Compuestos de pirazol de fórmula (I) según la reivindicación 8, en los que E es -S(0)2-NR^-, en los que R^ es como se definió en la reivindicación 1.

13. Compuestos de pirazol de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que Y se

selecciona de fenllo, fenil-alquilo C1-C6, fenil-alquenilo C2-C6, naftilo, naftil-alqullo C1-C6, naftil-alquenilo C2- C6, en los que

los restos fenllo o naftilo en los radicales ya mencionados Y no están sustituidos o portan al menos un sustltuyente como se definió en la reivindicación 1 y/o en los que los restos fenilo o naftilo en los radicales ya mencionados Y pueden portar un resto carbocíclico o heterocícllco condensado, en que el resto carbocíclico o heterocícllco condensado no está sustituido o porta al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, cicloalqullo C3-C8, haloalqullo C1-C6, alcoxi Ci-Ce, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alqullsulfonllo C1-C6, fenilo y hetarilo de 5 ó 6 miembros y/o en que dos radicales unidos al mismo átomo de carbono del resto carbocíclico o heterocícllco condensado junto con dicho átomo de carbono pueden formar un grupo carbonilo.

14.

5 15.

16.

10 17.

18.

19. 15

20. 21.

22.

23.

Compuestos de pirazol de fórmula (I) según la reivindicación 13, en los que Y se selecciona de fenllo, bencllo, fenetllo, fenetenllo, naftllo, naftllmetllo, naftlletllo, naftlletenllo, en los que

los restos fenllo y naftllo en los radicales ya mencionados Y no están sustituidos o portan al menos un sustltuyente como se definió en la reivindicación 1.

Compuestos de pirazol de fórmula (I) según la reivindicación 14, en los que Y se selecciona de fenllo y naftllo, en los que los restos fenllo y naftllo en los radicales ya mencionados Y no están sustituidos o soportan al menos un sustltuyente como se definió en la reivindicación 1.

Compuestos de pirazol de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que y se seleccionan Independientemente entre sí de alquilo C1-C6, clcloalqullo C3-C8, fenllo y naftllo. Compuestos de pirazol de fórmula (I) según la reivindicación 16, en los que R^ y R^ se seleccionan Independientemente entre sí de alquilo C1-C4, clcloalqullo C3-C6 y fenllo.

Compuestos de pirazol de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que al menos uno de los radicales R^ y R^ es alquilo C1-C4.

Compuestos de pirazol de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso como medicamentos.

Compuestos de pirazol de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con actividad de CRTH2.

Compuestos de pirazol de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos Inflamatorios, Infecciosos e ¡nmunoreguladores, enfermedades respiratorias o gastrointestinales o dolencias, enfermedades Inflamatorias de las articulaciones y enfermedades alérgicas de la nasofarlnge, los ojos y la piel.

Formulaciones farmacéuticas, que contienen uno o más de los compuestos de pirazol de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.

Formulaciones farmacéuticas, que contienen uno o más compuestos de pirazol de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, junto con una o más sustancias activas seleccionadas entre betamlmétlcos, antlcollnérglcos, cortlcosteroldes, Inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, Inhibidores de EGFR, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR9, Inhibidores de 5-LO, antagonistas de receptores de hlstamlna, Inhibidores de SYK y sulfonamldas.