Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para el tratamiento de la encefalopatía hepática.

Ornitina para su uso en la prevención o en el tratamiento de la hiperamoniaquemia en un sujeto que tiene hepatopatía crónica o insuficiencia hepática aguda,

siendo dicha ornitina usada en combinación con al menos uno entre fenilacetato y fenilbutirato.

Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para el tratamiento de la encefalopatía hepática

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la prevención o al tratamiento de la hiperamoniaquemia.

Antecedentes de la invención

La hepatopatía crónica se caracteriza por la destrucción gradual del tejido hepático a lo largo del tiempo, mediante lo que el tejido hepático sano y regenerante es sustituido lentamente por tejido cicatricial y necrótico. Esto se conoce como cirrosis hepática. La función hepática normal se altera y el tejido cicatricial reduce progresivamente el flujo sanguíneo a través del hígado. A medida que se pierde el tejido hepático regenerante normal, los nutrientes, las hormonas, los fármacos y las toxinas ya no se procesan eficazmente.

Esto se puede traducir en síntomas entre los que se Incluyen la eliminación anómala de proteínas absorbidas a través del tracto intestinal, que conduce a la acumulación de amoniaco; la excreción anómala, que conduce a una acumulación de bilirrubina en la sangre, produciendo Ictericia; un aumento de la presión sinusoidal, que conduce a la acumulación de fluido en el abdomen (ascitis); e hipertensión portal (y derivación portosistémica), en la que el tejido hepático cicatricial actúa como una barrera para el flujo sanguíneo, lo que conduce a un aumento de la presión sanguínea portal y a varices esofágicas.

Los pacientes con hepatopatía crónica pueden estar en un estado clínico bastante estable y presentar pocos o ningún síntoma. Sin embargo, dichos pacientes están en riesgo de sufrir un brusco deterioro de su afección, que puede conducir a un fallo hepático de agudo a crónico. Esta transición de un estado "compensado", donde el hígado es capaz de funcionar, aunque a un nivel reducido, a un estado "descompensado", donde la función hepática falla, implica el efecto de hechos desencadenantes. Los hechos desencadenantes asociados con la hepatopatía crónica incluyen hemorragia gastrointestinal, infección (sepsis), trombosis de la vena porta y deshidratación.

Por ejemplo, el 50 % de los pacientes con cirrosis hepática tiene varices esofágicas y, en un tercio de estos pacientes, las varices esofágicas estallarán y provocarán hemorragia gastrointestinal en un plazo de dos años desde el diagnóstico (Grace ND (1992) Gastroenterol Clin North Am 21: 149-161). Se sabe que una hemorragia gastrointestinal superior aumenta la susceptibilidad a complicaciones con peligro para la vida tales como peritonitis bacteriana, sepsis, Insuficiencia renal y encefalopatía hepática (Teran et al. (1997) "Gastroenterology" 112: 473-482; Garden et al. (1985) BrJ Surg 72: 91-95; Pauwels etal. (1996) "Hepatology" 24: 802-806; Bleichner etal. (1986) BrJ Surg 73: 724-726), produciendo la muerte en aproximadamente el 30 % de los pacientes a pesar del control adecuado de la hemorragia (Grace 1992 supra).

La encefalopatía hepática (HE) es un trastorno neurosiquiátrico complejo que se produce en diversas situaciones clínicas tales como hepatopatía aguda o crónica y derivación venosa portosistémica espontánea. En las fases tempranas de la encefalopatía hepática, se producen cambios mentales sutiles tales como mala concentración, confusión y desorientación. En casos graves, la encefalopatía hepática puede conducir a estupor, coma, hinchazón cerebral (edema cerebral) y muerte. En el caso de pacientes que desarrollan HE como resultado de la hepatopatía crónica, el inicio de la HE suele producirse como consecuencia de un hecho desencadenante clínico tal como hemorragia gastrointestinal, sepsis (infección), trombosis de la vena porta o deshidratación.

La hemorragia gastrointestinal y la derivación portosistémica permiten que las sustancias tóxicas, que normalmente son metabolizadas por el hígado, eviten el hígado, entren en la circulación sistémica y atraviesen la barrera hematoencefálica para ejercer efectos neurotóxicos directos o indirectos sobre el sistema nervioso central. Se cree que la acumulación de amoniaco desempeña un papel importante en el avance de la encefalopatía hepática y el fallo multiorgánico (insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardiovascular, insuficiencia renal). Además del amoniaco, también es probable que la septicemia (o peritonitis bacteriana), que se desarrolla muy pronto tras una hemorragia gastrointestinal sea un factor que contribuya a la encefalopatía hepática.

Entonces, la descompensación hepática puede conducir a un fallo multiorgánico y encefalopatía hepática. En las fases tempranas de la encefalopatía hepática, se producen cambios mentales sutiles tales como mala concentración o incapacidad para construir objetos sencillos. En los casos graves, la encefalopatía hepática puede conducir a estupor, coma, hinchazón cerebral y muerte.

El pronóstico para pacientes con hepatopatía crónica es difícil de estimar dado que la afección tiene muchas causas. Las medidas preventivas para reducir al mínimo el avance del estado compensado al estado descompensado incluyen evitar agentes causantes adicionales que empeoren la afección, tales como la completa abstinencia del alcohol y la vacunación contra hepatitis A y B.

No obstante, una vez que se produce la descompensación hepática, las posibilidades de supervivencia se reducen, y el transplante de hígado es el único tratamiento que puede prolongar la vida. Debido a que es la descompensación hepática la que conduce a una esperanza de vida reducida, es muy deseable evitar que se produzca la descompensación hepática.

Un tratamiento común para los pacientes con encefalopatía hepática implica estrategias para reducir la concentración de amoniaco. Éstas incluyen restricción de la ingesta de proteínas en la dieta; administración de lactulosa, neomicina, L-aspartato de L-ornitina (LOLA) o benzoato sódico; y enemas limpiadores.

Lyer et al ("Molecular and Cellular Biology" 2002, 22:4491-4498) informan que un ratón knockout que portaba un gen de arginasa hepática no funcional (Al) presentó síntomas graves de hiperamoniaquemia y murió entre el décimo y décimocuarto día de su nacimiento. Batshaw et al (Journal of Pediatrics 2001, 138:S46-S55) describen el uso de un tratamiento de vías alternativas como metodología de tratamiento para los errores congénitos del ciclo de la urea. Este incluye el tratamiento de las crisis hiperamoniaquémicas agudas con benzoato de sodio/fenilacetato de sodio intravenoso más arginina. Tuchman et al ("The Endocrinologist" 2002, 12:99-109) describen el tratamiento de trastornos hereditarios de ureagénesis que incluyen deficiencias hereditarias en enzimas del ciclo de la urea y otras proteínas.

Stewart et al (American Journal of Physiology 1981, 241:E310-E315) informan de que gatos que desarrollaron hiperamoniaquemia tras una comida exenta de arginina tenían bajos niveles hepáticos de ornitina. Rogers & Phang (Journal of Nutrition 1985, 155:146-150) sugieren que la actividad de la pirrolina-5-carboxilato sintasa reducida puede ser la base metabólica para la hiperamoniaquemia grave encontrada en gatos alimentados con dieta deficiente en arginina.

Lukkarinen et al ("Metabolism" 2003, 52:935-938) informan que, en la intolerancia a la proteína lisinúrica (LPI), la absorción intestinal y la reabsorción tubular renal de la arginina, la ornitina y la lisina se ven afectadas debido al transportador de aminoácidos catiónicos defectuoso, y que la deficiencia de arginina y ornitina restringe la función del ciclo de la urea, conduciendo a hiperamoniaquemia tras la carga de la proteína y a una fuerte aversión a la proteína.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere al uso de ornitina y al menos uno entre fenilacetato y fenilbutirato para prevenir o tratar la hiperamoniaquemia. En particular, la invención proporciona ornitina para su uso en la prevención o el tratamiento de la hiperamoniaquemia en un sujeto que tiene hepatopatía crónica o insuficiencia hepática aguda, siendo dicha ornitina usada en combinación con al menos uno entre fenilacetato y fenilbutirato. La invención también proporciona al menos uno entre fenilacetato y fenilbutirato para su uso en la prevención o el tratamiento de la hiperamoniaquemia en un sujeto que tiene hepatopatía crónica o insuficiencia hepática aguda, siendo dicho fenilacetato y/o fenilbutirato usado en combinación con ornitina.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra que la función de neutrófilos está alterada en pacientes con cirrosis y empeora al aumentar la gravedad de la hepatopatía.

La Figura 2 muestra que el amoniaco reduce la fagocitosis de los neutrófilos.

La Figura 3 muestra que el amoniaco... [Seguir leyendo]

1. Omitiría para su uso en la prevención o en el tratamiento de la hiperamoniaquemia en un sujeto que tiene hepatopatía crónica o insuficiencia hepática aguda, siendo dicha ornitina usada en combinación con al menos uno entre fenilacetato y fenilbutirato.

2. Al menos uno entre fenilacetato y fenilbutirato para su uso en la prevención o el tratamiento de la hiperamoniaquemia en un sujeto que tiene hepatopatía crónica o insuficiencia hepática aguda, siendo dicho fenilacetato y/o fenilbutirato usados en combinación con ornitina.

3. La sustancia para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el uso previene o trata la inflamación cerebral.

4. La sustancia para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el sujeto tiene peritonitis bacteriana espontánea.

5. La sustancia para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el sujeto tiene hemorragia gastrointestinal.

6. La sustancia para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el sujeto tiene una infección.

7. La sustancia para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el sujeto tiene varices esofágicas.

8. La sustancia para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el sujeto tiene hipertensión portal.